е)Органический экстракт сушат предпочтительно безводным сульфатом натрия (можно использовать и другие осушители, наиример безводный сульфат кальция) или фильтрованием через ткань, центрифугированием и т. и. При этом содержание воды должно быть 3-20%, желательно 7-15. ж)Далее высушенный экстракт обрабатывают соответствуюш,им количеством щелочи, или соли щелочного металла типа алкоксидов, или солей органических кислот, содержащих до 18 атомов углерода, которые растворялись бы в органических растворителях или воде, присутствующей в экстракте. Таковыми являются соли-2-этилксантогенаты натрия или калия из-за их достуиности и адэкватной растворимости в растворителях. При этом получают моно- или дищелочные соли в зависимости от соот} ощеиия взятых компонентов. Соли или щелочи вводят в реакцию в виде растворов. В качестве растворителей используют ацетон, метилизоиропилкетоп, н-бутапол и т. и., в которых эти соли растворяются, ио крайней мере, на 0,05%. з)Полученную кристаллическую соль выделяют фильтрованием и промывают или повторным отжиманием с оргаиическим растворителем типа н-бутанол, ацетон, метилизопропилкетон, затем продукт сущат при температуре 40-65° С продуванием азота либо воздуха или в вакууме. Для большей стабильности полученного соединения необходимо присутствие гидратационной воды. Это необходимо учитывать при сушке. Весь процесс желательио вести при 5-25° С. Применение стадий в, г и д необязательно. Это зависит от формы используемого продукта и его чистоты. Пример 1. Получение кристаллического динатрий-сс-карбоксибензилпеипцилина из сырого аморфного а-карбоксибензилпениииллина. 250 г сухого динатрий-а-карбоксибензилпенициллина (иолучен по иримеру ЗА, иатент № 1.004.670, Великобритания) растворяют в 2,5 л , добавляют 600 мл метилизобутилкетона и смесь охлаждают до 5° С. После этого рН поддерживают равным 2,2, добавляя при перемешиваиии приблизительно 650 мл 2 и. соляной кислоты в течение 20 мин. После смешивания выделяется метилизобутилкетон. Далее водную кислоту экстрагируют два раза ио 600 мл .метилизобутилкетоном. Экстракты объедиияют, добавляют 1250 мл воды и смесь охлаждают до 8° С. рН сохраняют равным 7 введением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1600мл), но водную фазу отделяют. К ней прибавляют 650 мл н-бутанола, после чего охлаждают до 5-8° С и при рП 3, поддерживаемом 850 мл 2 н. соляной кислотой, смесь тщательно перемешивают, отделяют фазу н-бутанола и водную фазу экстрагируют дважды 400 и 250 мл н-бутанола. Экстракты н-бутанола объединяют, сушат 600 г безводиого сульфата натрия и отфильтровывают виачале через фильтровальную бумагу, а затем через микропористый фильтр. К фильтру затем добавляют 2,1 эквивалеита 2-этилгексаната натрия в 960 мл ацетона в течение 1,5 час. Ацетон дополнительно вводят для поддержания легкоперемешиваемой суспензии (полный объем 2300 мл). Пере.мешивание продолжают еще 1 час ири комнатной температуре и после добавления 2-этилгексаната натрия продукт выделяют фильтрацией. Отфильтрованный продукт перемешивают с ацетоно.м нри комнатной температуре 15 мин, затем отфильтровывают и стадию иеремешивания повторяют. Кристаллическую динатриевую соль сушат всю ночь в потоке азота. Дальнейшую сушку ироводят иагреванием иродукта до 65° С до полной осушки. Выход продукта 178,5 г (717о от теории). При использовании 1,05 эквивалента 2-этилгексаиата иатрия в вышеуказанной иоследовательности вместо 2,1 эквивалента получают кристаллическую мононатриевую соль. Пример 2. Получение дипатрий-а-карбоксибеизилпенициллииа из а-карбокспбензилпенициллина. Образец сырого 7,5 г а-карбоксибеизилпенициллина растворяют в 76 мл воды, добавляя 10%-иый раствор сырой кислоты, и охлаждают до 10° С. рП сохраняют равным 2,2 добавлением 2 н. серной кислоты. Раствор экстрагируют три раза по 20 мл метилизобутилкетоном и объединенные экстракты сушат безводным сульфатом кальция. Высушеииый экстракт отфильтровывают, охлаждают до 8° С и обрабатывают 18 мл ацетоиового раствора 2-этилгексаната натрия, содер;кащего 0,2075 мг натриевой соли на 1 мл. Ацетон добавляют для эффективного перемешивания. После выдержки 1 час при 8-10° С кристаллическую иатриевую соль выделяют фильтрацией, промывают ацетоном и высушивают ири 40° С. Применение этой методики с использованием безводных сульфатов магния и натрия, центрифугирования, фильтрации через матерчатый фильтр или азеотропной осушки вместо безводиого сульфата кальция также позволяет получать кристаллическую натриевую соль. Пример 3. Получение кристаллического а-карбоксибензилпенициллина из эфира а-карбоксибензилиенициллина. А. Монофениловый эфир феиилмалоиовоГ кислоты. 421 г хлорокиси фосфора и 576 г фенола добавляют к 1000 г фенилмалоновой кислоты в трехгорлую колбу емкостью 12 л. Содержимое колбы хорошо перемешивают и затем иагревают на паровой бане 4-5 час в атмосфере азота. Температура смеси пе выше 87° С. При этом в течение 15 мин образуется прозрачный расилав, а в течение 4 час выделяется хлористый водород. В реакционную смесь вводят 13,8 л бензола и смесь перегоияют в течение 15 мин. Горячий раствор бензола
декантируют из набухп1ей фосфорной кислоты и фенола, выливают на смесь льда и воды. рН водной фазы устаиавлнвают равным 6,5 с номощью 8 н. гидроокиси иатрия и окончательно рН 7,8 добавлением 10%-ного раствора карбоната натрия. Смесь хорошо перемешивают, водный экстракт собирают, бензольный слой иромывают малым объемом воды, которую затем соединяют с первым водным экстрактом и в объединенном растворе водного экстракта рН устанавливают равным 2,2 концентрированной соляной кислотой. Полученный тяжелый осадок экстрагируют в хлороформе. Полный объем 5 л. Экстракт нромывают один раз водой, высушивают (безводным сульфатом натрия) и выпаривают до получения твердого веш,ества, которое кристаллизуется при растирании с гексаном. Продукт отфильтровывают, промывают малым объемо.м 5%ного хлороформа в гексане и высушивают воздухом. Выход продукта 430 г (33% от теории), т. пл. 103-110° С.
Б.Фенилмалонилхлоридмонофениловый
эфир.
92,5 г тионилхлорида вводят в раствор мопофенилового эфира фепилмалоновой кислоты в метиленхлориде (1000 мл) и раствор осторон-сно перегоняют в течение 4 час. Затем добавляют 50 мл толуола, смесь выпаривают при пониженном давлении и получают нужный продукт - янтарную жидкость в виде сиропа.
В. Соль сх-карбофеиоксибензилпенициллииа и N-этилпиперидииа.
В растворе 86,4 г 6-аминопенициллановой кислоты в 850 мл воды устанавливают рИ 6,7, добавляя 8 н. гидроокись натрия, после чего его охлаждают до 10° С. Затем добавляют одну порцию фенилмалоиилхлорида моиофенилового эфира и смесь интенсивно перемешивают 40 мин при рН 6,5-7, который поддерживают с помошью 2 н. гидроокиси натрия. Охлаждаюн;ую баню удаляют через 10 мин после окончания добавления хлорида КИСЛО1Ы. Реакционную смесь доводят до рП
2.12 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата встряхивают с 10%-пым раствором бикарбоната калия, водный раствор (рП 7,8) отделяют и промывают один раз малым объемом этилацетата, который отбрасывают.
В водный раствор вводят свежий этилацетат вслед за достаточным количеством хлорида калия для того, чтобы из водной фазы выделилась соль. Водный слой отбрасывают и к раствору добавляют соль. Калиевая соль ненициллинового эфира легко растворяется в свежей воде, а слой этилацетата отбрасывают. Водный раствор, содержащий желаемый продукт, подкисляют до рН
2.22 н. соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, экстракт высушивают Na2SO4, выпаривают и получают 117 г сырого акарбоксибензилпенициллинфенилового эфира.
Это вещество вновь растворяют в 100 мл этилацетата и добавляют 35,3 мл Nэтининеридина. Соль амнна, которая кристаллизуется, собирают путем фильтрации
и сущат воздухом. Выход продукта 97 г (12,7%), т. пл. 145-147° С.
Г. Гидролиз соли а-карбофеноксибензилпенициллина и N-этилпиперидина.
61,8 г борной кислоты и 74,56 г хлористого
калия растворяют в воде и доводят его объем до 2 л. Затем туда же вводят такое количество 0,5 н. гидроокиси натрия, чтобы рН раствора стало равным 9. Соль а-карбофеноксибензилпенициллинфенилового раствора
и N-этилпиперидина растворяют в этом буферном растворе и смесь перемешивают при комнатной температуре (25° С) 2,5 час. Гидролиз проводят до тех пор, пока реакционная смесь не станет более кислой до прекращения
реакции. Смесь имеет рН 8,5. За последние 15 мин реакции смесь становится мутной благодаря выделению фенола из слабоосновного раствора. Д. Выделение кристаллической динатриевой соли.
Реакционную смесь охлаждают до О-10° С и добавляют 100 мл метилизобутилкетона после введення 250 мл 2н. соляной кислоты до рН 2,2. Смеси дают отстояться, экстракт метилизобутилкетона собирают и водный раствор экстрагируют вдвое большими объемами метилизобутилкетона (каждый 300 мл). К объединенным экстрактам прибавляют 200 мл воды, смесь охлаждают до О-10°С и но
каплям вводят раствор бикарбоната натрия (8 г в 20 мл П20) в течение 5 мин. К смеси, имеющей рП 5,8, осторожно добавляют малый объем насыщенного бикарбоната натрия до тех иор, пока рН не будет равным 7. Водный экстракт натриевой соли а-карбоксибеизилпенициллина собирают и метилизобутилкетон экстрагируют два раза ио 150 мл водой. К соединенным водным экстрактам добавляют 10 мл н-бутапола, смесь перемешивают и охлаждают до О-10° С. Затем вводят необходимое количество 2 н. соляной кислоты до получения рН 3, после чего смесь отстаивают и слой собирают. Подкисленный водный раствор дважды экстрагируют 75 мл
бутанола, соединенные растворы бута иола (250 мл) высушивают над 300 г безводньп; сульфатом натрия 1 час н отфильтровывают в трехгорлую колбу емкостью 1 мл с механической мешалкой и дополнительной воронкой
(169 мл) ацетонового раствора 2-этилгексаиата натрия, содержащего 207,5 мг соли/мл, загружают в колбу по каплям в течение 20- 30 мин. Когда приблизительно половина раствора добавлена, смесь выделяется в виде
кристаллов динатриевой соли.
Далее смесь иеремешивают 30 мин, после добавления к Heii этилгексаната натрия вводят еще 225 мл ацетона и смесь неремеипшают 15 мин. Кристаллическую динатр 1еву о
соль собирают фильтрацией на стеклянной
воронке в атмосфере сухого азота и отфильтрованный остаток промывают 500 мл ацетона.
Остаток перемешивают со 100 мл свежего ацетона 30 мин при комнатной температуре, отфильтровывают, как описано выше, и сушат на фильтре в токе сухого азота 16 час. Продукт представляет собой белый кристаллический норошок, маломикроскопичный, легко растворимый в воде.
Выход продукта 25,6 г (60%), т. пл. 198- 210° С.
Повторяя описанную методику, но используя н-бутанольный раствор 2-этилгексаната натрия вместо ацетонового раствора, получают по суш,еству такие же результаты.
Пример 4. Водную гидролизованную смесь, полученную по способу примера 3, Г, доводят до рН 7 2 н. соляной кислотой, а затем экстрагируют три раза но 200 мл н-бутаНОЛОМ. Экстракт н-бутанола отбрасывают, 100 мл к-бутанола добавляют к водной фазе, смесь перемешивают, охлаждают до 5-10° С и при номощи 2 н. соляной кислоты сохраняют рН 2,2. Фазу н-бутаиола отстаивают, отделяют, собирают и водный слой дважды по 75 мл экстрагируют f-бyтaнoлoм. Объединенные экстракты н-бутанола высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и обрабатывают при 10° С 2-этилгексанатом натрия (169 мл ацетонового раствора, содержащего 207,5 мл натриевой соли на 1 мл) в течение 30 мии. Смесь перемешивают
1/2 час, добавляют 250 мл ацетона и перемешивание ведут еще 1.5 .мин. К 1исталл 1ческую динатрневую соль собирают и высушивают Б токе азота.
Пример 5. Повторяют процесс по примеру 3, Д, но используя 1 эквивалент 2-этилгексаната натрия вместо 2,1 эквивалента. При этом получают кристаллическую мононатриевую соль. Таким же способом получают кристаллические моно- и дикалиевые соли, используя 1 и 2,2 эквивалента 2-этилгексаната калия вместо 2-этилгексаната натрия.
Пример 6. Методику примера 1 повторяют, но в начальной стадии подкисления рН поддерживают равным 3,3. Получают по существу такие же результаты.
Предмет изобретения
1.Снособ получения кpиcтav личecкoй соли щелочного металла а-карбоксибензилпенициллина, отличающийся тем, что водный раствор а-карбоксибензилпенициллина, имеющий рН 2-3,5, экстрагируют растворителем таким, как н-бутапол или метилизобутилкетон, полученный при этом экстракт сушат до содержания в нем воды 3-20 вес.%, а затем обрабатывают 2-этилгексанатом щелочного металла такого, как натрий, калий, с последующим выделением продуктов известным способом.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что цроцесс ведут при 5--25° С.
