Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1977 года по МПК C07D243/28 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

1

Изобретение относится к новому способу получения производных бензодиазепина формулы I

- нСН;

Я. -h ii

С

inHan

ОН

где RI - атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил, Ci-С4-алкоксигруппа или нианогруппа; Rs - пиридил или группа формулы

в которой Rs и R4, независимо друг от друга,- атом водорода или галогена, трифторметил, Ci-С4-алкоксилгруппа или цианогруппа, п - целое число 1-4, или их кислотно-аддитивных солей.

Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами.

Известен способ получения соединений, охватываемых формулой I, заключаюнхнйся в том, что подвергают гидролизу соответствующий эфир.

Исходный эфир получают взаимодействием, например замещенного 2-алканоилоксиалкиламинобензофенона с оксазолидил-2,5-дионом. Таким образом, предлагаемый способ является практически двухстадийным.

Для упрощения технологии процесса по предлагаемому способу соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II

,

Н.

где RI, RS и п имеют указанные значения, с оксазолидин-2,5-дионом формулы III

й

/ С

О

с последующим выделением целевого продукта в виде свободпого основания или переводом его в кислотно-аддитивную соль обычными при1мами.

Взаимодействие обычно проводят в растворителе или в смеси растворителей. В качестве растворителей можно использовать, например хлороформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорнд, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, воду, метанол, этанол, диметилформамид, диметилсульфоксид или их смесь.

Реакцию обычно проводят в присутствии кислоты. По предлагаемому способу используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, полифосфорную, трехфтористый бор или tt-толуолсульфокислоту.

Реакцию проводят в области температур от -25°С до 120° С, преимущественно при О-30°С. Давление не оказывает рещающего влияния и реакцию проводить при атмосферном давлении, ниже или выще атмосферного. Процесс при желании проводить в атмосфере инертного газа, как азот, аргон и подобные им. Хотя мольное отнощение оксазолидин-2,5-диона ,к производному аминофенилкетона не является рещающим, преимущественно реакцию ведут при стехиометрическом соотношении реагентов. В большинстве случаев, используют избыток оксазолидин-2,5-дпона.

Производное бензодиазепина, полученное по предлагаемому способу, можно выделить в виде комплексной соли кислоты, путем обработки или такой минеральной кислотой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная или органической .кислотой: малеиновой, фумаровой, янтарной, муравьиной или уксусной кислотой.

Пример 1. К раствору 1 г 2-(р-оксиэтил)амино-З-хлорбензофенона в 20 мл метиленхлорида добавляют 1,2 г оксазолидин-2,5-диопа. К смеси добавляют 10 мл газообразного хлористого водорода при охлаждении льдом, и смесь встряхивают при комнатной температуре. Реакционную смесь погружают в воду, нейтрализуют водным раствором аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт отделяют и сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Осадок кристаллизуют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1-(р-оксиэтил)-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он в виде бесцветных призм; т. пл. 158-160°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1, используя 2- (р-оксиэтил) -амино-5-хлор-2-фторбензофенон, получают 1-(|3-оксилэтил)-5(о-фторфенил) - 7-хлор-1,3 - дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он в виде бледно-желтого вязкого масла.

Гидрохлорид, полученный обычным способом обработкой газообразным хлористым водородом, перекристаллизовывают из метанольно-эфирного раство ;а в виде желтых призм; т. пл. 194-196°С (разложение).

Аналогично получают следующие соединения:

1-((3-оксиэтил)-5-(|1-хлорфенил)-7-хлор -1,3дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он. Т. пл. 115-116°С.

1-(р-оксиэтил) 5-фенил-7-нитро-1,3 -дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепип - 2-он; Т. пл. 235- 236°С.

1-(|3-оксиэтнл)-5 - фенил - 7-трифторметнл1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он; т. пл. 115-116°С

1-(у-оксипропил)-5 - фенил - 7-хлор - l,3-дигидpo-2H-l,4-бeизoдиaзeпии-2-oн; т. пл. 155- 156°С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензодиазепина формулы 1

.

V«-«- ;H,

где RI - атом водорода группа, трифторметил,

R2

или цианогруппа, формулы

Г

Яц.

в которой Кзи R4 независимо друг от друга - атом водорода или галогена, нитрогруппа, трифторметил, Cj-С4-алкоксигруппа или циаиогруппа, п - целое число 1-4, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение формулы II

ее

о

NH-(inH2n-0№

5

где RI, Ra и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с оксазолидин2,5-дионом формулы III

Q

ft

ciHs J

О

NH - С

f)

и выделяют целевой продукт или переводят его в кислотно-аддитивную соль обычными приемами. 5 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе или смеси растворителей. 3.Способ по и. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют хло-5 роформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид, зтиленхлорид, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, воду, метанол, этанол, диметилформамид или диметилсульфоксид, или их смесь.10 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии кислоты. 6 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, полифосфорную, трехфтористый бор или и-толуолсульфокислоту. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от -25 до +120°С. 7. Способ по пп. 1 и 6, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре О-30°С.