Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов Советский патент 1975 года по МПК C07D63/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГУАНИДИНОАЛКИЛТИОФЕНОВ

Низшие алкилы от Ri до Ra в формуле I обозначают метил, iio и этил, н- или 1-пропил или 1-бутил. Низший алкилен iRs+Rs представляет собой предпочтительно 1,2-этилен или 1,3-пропилен, но и, например, 1,2-пропилен, 1,2-, 1,3-, 1,4- или 2,3-бутилен.

Атомом галоида Ri и R2 является, в первую очередь, хлор или бром, фтор.

Алкилен СпН2и обозначает предпочтительно метилен или этилиден, но и, например, указанный для группы Rs+Re алкилен.

Выражение «низший в связи с органическими остатками или соединениями означает остатки, имеюш,ие не более 7, предпочтительно 4, атома углерода.

Соли 3-гуанидипоалкилТиофенов в соединении с кислотами. Соответствуюшими кислотами для образования солей являются, например, Неорганические или органические, такие как сильные минеральные, например галоидводородные, хлористоводородная или бромистоводородпая, сеоная, фосфорная, азотная или хлорная - органические карбоновые, или сульфоновые-алифатические, или ароматические карбоновые, или сульфоновые, например муравьи«ая, уксусная, Пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая- или нирови-ноградная кислоты; фенилуксусная, бензойная га-аминобензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая- или /г-аминосалициловая кислоты, эмбоновая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, окснэта«сульфоновая, ,этиленсульфоновая, галоидбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая кислоты, сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Проводят согласно изобретению реакцию восстановления простыми или комплексными гидридами легких металлов, гидридами бора или предпочтительно алюмогидридами шелочных металлов или шелочноземельных металлов, например алюмогидридом лития, натрия или магния. В указанных восстановлеПИЯХ могут в соответствуюш,ем случае быть использованы активаторы, «апример алюмохлорид.

Полученные соединения можно переводить друг в друга по известным методам. Так, незамещенный гуанидин можно замеш,ать путем аминолиза моно- или динизшими алкила минами.

В зависимости от условий способа целевые продукты получают в свободном виде или в виде их солей. Полученное свободное основание можно нереводить в соответствуюш,ую соль с кислотами, например, путем взаимодействия с неорганическими или органическими кислотами. Полученную соль можно переводить в свободное соединение путем взаимодействия с основанием, например гидроокисями металлов, аммиаком или гидроксильным ионообменнипом.

Эти соли или другие новые соединения, например пикраты, могут и служить для очистки нолученных свободных соединений, если свободное основание переводят в соли, выделяют последние и из солей опять освобождают свободные основания.

Полученные смеси изомеров можно разделять по известным методам, например, путем фракционированной дистилляции, кристаллизации и(или) хроматографии на отдельные изомеры. Рацемические продукты можно разлагать аналогичным образом, например путем разложения их диастереомерных солей, и путем фракционированной кристаллизации dили /-тартратов, на оптические антиподы.

Вышеуказанные реакции осуществляют по известным методам, в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно таких, которые по отношению к реагентам инертны и растворяют их, катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств и (или) в инертной среде, при нормальном или повыщенном давлении, при охлаждении, при комнатной температуре или предпочтительно при повышенной температуре. Так, образованные в течение реакции минеральные нли сульфоновые кислоты могут быть нейтрализованы при помощи неорганических или органических оснований, например, гидроокисей карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов или оснований азота, например, трипизших алкиламинов или пиридина.

Изобретение касается и тех видов выполнения способа, по которым исходят из получаемого На какой-либо стадии способа в качестве нромежуточного продукта соединения п проводят недостающие стадии, или по которым исходные вещества образуют при реакционных условиях или но которым компоненты реакции иснольз)ют в соответствующем случае в виде их солей или реакционноспособных.

Исходные соединения известны или могут быть получены по известным или иллюстрированному в примере методу. Их можно получать, исходя из соответствующего 3-алкилтиофена путем галогенирования N-галоидсукцинимидом, предпочтительно бромирования при помощи N-бромсукцинимида. 3-(а-галоидалкил)-тиофен Подвергают взаимодействию или с аммиаком, Rs-NH2 или предпочтительно с фтальмидом щелочного металла, нанример калия. Полученный N-замещепный фтальимид гидролизуют или гпдразинолизуют в соответствующне 3- (а-аминоалкил) -тиофены.

Указанные 3 - (а - галоидалкил) - тиофены можно получать и путем восстановления 3алкапоилтиофенов с простыми или комплексными гидридами легкого металла и этерификации в сложный эфир полученных спиртов с реакционноспособными производными соответствующих кислот, например тионил- или фосфоргалогенидов, или оксигалогепидов. Полученные 3-(а-галоидалкнл)-тиофены можно подвергать взаимодействию с цианидами и;елочного металла, и полученные -нитрилы можно восстанавливать в З-(а-аминоалкил)-тисфены, например при помощи каталитически активированного водорода - водорода в присутствии никеля Ренея, или при помощи комплексных гидридов легких металлов, например литийалюминия.

Полученные 3-(а- или р-аминоалкил)-тиофены можно превращать в соответствующие 3-(а- или р-оксиалкил)-тиофены по известным методам, например взаимодействием с нитритом натрия в кислой среде и гидролизом полученной соли диазония путем нагревания его водного раствора до образования азота. Полученные тиофены можно, как описано выще, переводить в галогениды при помощи тионил- или фосфоргалогеиидов; этими галогенидами путем взаимодействия с цианидами щелочных металлов и после восстановления полученных нитрилов получают 3-(Yили б-аминоалкил)-тиофены.

Выщеуказанные нитрилы гидролизуют сначала при помощи сильных кислот или щелочей, например серной кислоты или гидроокиси калия в водных гликолях, получая таким образом соответствующие тионил-(3)алкановые кислоты или их соли, и переводят последние в их реакционноспособные функциональные производные, такие, как их галогенангидриды, например, путем взаимодействия кислот с тионил- или фосфоргалогенидами. Полученные галогенангидриды кислоты подвергают взаимодействию с соответствующими гуанидинами, которые имеют по меньшей мере один, связанный с атомом азота, атом водорода. Тиенил-3-карбоновые кислоты можно получать, исходя из выщеуказанных первичных 3-(р-оксиалкил)-тиофенов, а именно 3-р-оксиметилтиофенов, путем окисления, например, при помощи окисей тяжелого металла или кислот тяжелого металла или их солей, например трехокиси хрома, хромовой или пермангановой кислоты, или пермаиганата калия.

Пример 1. Смесь 3,4 г 3-теноилгуандина и 100 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям, в атмосфере азота, к 30 мл одномолярного боргидрида в тетрагидрофуране и смесь перемещивают в течение суток при 25°С. Потом реакционную смесь добавляют к 10 мл этанола, значение рН, при помощи этанольной серной кислоты доводят до 4, полученный осадок фильтруют, растворяют в 10 мл воды; раствор при помощи 6 н. водного раствора гидроокиси натрия доводят до основной реакции и экстрагируют метнлеихлоридом. Экстракт высущивают и упаривают, остаток растворяют в минимальном количестве этанола и раствор доводят до значения 6,8 рН этанольной серной кислотой. Полученный осадок профильтровывают и перекристаллизовывают из метанол-этанола.

Получают З-тиеннлг) анидингемисульфат формулы

ш,т

g НН С-Ш2- ylHjSO

который плавится при температуре 293- 197°С.

Псходное вещество получают следующим способом.

Смесь 14 г метилового эфира 3-тиофенкарбоновой кислоты, 100 мл метанола и 12 г гуанидина кипятят с обратным холодильником в течение 6 час и упаривают в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и высущивают. Получают 3-теноилгуанидин.

Пример 2. Аналогично предыдущему примеру получают также следующие соединения:

1 - (3-тиенил) -2,3 - диметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанола-изопропанола при температуре 271-272 С (при разложении). Его гемигидрат плавится при 262°С (при разложении);

1-(2,5-дихлор - 3 - тиенил)-2.3-диметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из воды при 280°С (при разложении) ;

(3-тиен 1л) - этил - 2,3 - диметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанола-изопропанола при 196-200°С (при разложении);

1-(3-тиенил)-2,3 - диэтилгуанидиигемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из этанол-метанола при 212-213°С;

(3-тиенил)-этил - 2,3 - диметилгуанидиигемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанол-изопропанола при 180-182 С (при разложении);

1-(2,5 - диметил-3-тиенил) - 2,3 - диметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанол-изопропанола при 290°С (при разложении);

2-(3-тиенил) - этилгуанидннгемисульфат, который после перекристаллизации из смеси метанол-этанола плавится при 142-145°С;

2,5-диметил-З - тиенилгуанндннгемисульфат, который после перекристаллизации из мета«ола плавится при 200-204°С;

1-(2-бром - 3-тиенил)-2,3-днметилгуанидингемисульфатмоногидрат, который после перекристаллизации из изОПропанола-воды плавится при 277°С;

1-(3-тиенил)-2,3 - этиленгуанидингемисульфат, который после перекристаллизации из смеси метанола и изопропанола плавится при 183-189°С;

1-(2-хлор - 3-тиенил) - 2,4-диметилгуанидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из водного изопропанола при 283С (с разложением).

Предмет изобретения

1. Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов общей формулы

CnH2n-N-R5

.

к.

Кг,

где RI, R2 - водород, низший .алкил или галоид;

Rs- R4 - водород или низший алкил;

RS, Re - водород или низший алкил, или RS и Re вместе низший алкилен, посредством которого связанные с ним атомы азота разделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода; или их солей;

,

отличающийся тем, что в соединении формулы

3

о

/ -RIJ4 ti-J r-E4

S , - .II

E.

Rf

или его солях,

где , 1, 2 или 3;

Нь R2, Кз, R4, RS, Кб имеют вышеуказайные значения, карбонильную группу восстанавливают в метиленовую с последующим выделением целевого продукта в свободном виде

или в виде соли, или в виде рацемата или его оптически активных изомеров.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят простыми или комплексными гидридами легких металлов.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что восстановление проводят гидридами бора или алюмогидридамй щелочных или щелочноземельных металлов. 4. Способ по пп. 1-3, отличающийс я тем, что восстановление проводят алюмогидридом лития, натрия или магния.