Способ получения алкалоидов ряда пилокарпина Советский патент 1936 года по МПК C07D405/06 

Ллкалоиды группы пилокарпина, известного как ничем незаменимое средство для лечения очень распространенных глазных и других болезней, до сих пор получались исключительно из импортного сырья (листьев тропических растений вида Butaceae).

Авторами при работах в институте ЛЯСИН Академии Наук впервые найдено, что алкалоиды, группы пилокарпина можно получать путем синтеза, состоящего из следующих стадий:

I.Получения стереоизомерных оптически активных и инактивных параконовых кислот, состоящего в приготовлении из замещенных этан-ди и три-карбоновых эфиров и муравьиного эфира, действием алкоголята натрия и затем амальгамированного алюминия, замещенных параконовых эфиров, омыления их и обработки солями оптических оснований- бруцина, цинхонина, стрихнина и др.

II.Получения стереоизомерных оптически деятельных и инактивных гомопараконовых кислот, путем превращения параконовой кислоты, действием тионидхлорида, а затем диазометана, в диазокетон, который через эфир, амид или непосредственно переводится в гомокислоту.

III.Получения стереоизомерных оптически деятельных и инактивных алкалоидов группы пилокарпина, состоящего

в том, что гомокислота последовательным действием тионилхлорида, диазометана и сухого галоидоводорода переводится в галоидометилгомокетон. Последний амидируется, аминокетон обрабатывается солью роданисто-БОДородной кислоты и окисляется.

С открытием означенного синтетического метода получения этих веществ открывается возможность освобождения от иностранной зависимости в получении пилокарпина и, кроме того, широкого применения других алкалоидов этой группы, обладающих, по имеющимся в литературе указаниям, более сильным действием и менее ядовитыми свойствами.

Пример 1. Синтез параконовой кислоты. Смесь молекулярных количеств янтарного и муравьиного эфиров конденсируется с теоретическим количеством алкоголята натрия. Реакционная масса оставляется стоять 2-3 дня и затем разлагается ледяной водой. Полученное формильное производное после подкисления теоретическим количеством серной кислоты извлекается эфиром. Сырой эфирный раствор формил-янтарного эфира непосредственно восстанавливается избытком амальгамированного алюминия. Эфирный раствор, уже не дающий реакции с хлорным железом, отсасывается от окиси алюминия, и после

отгонки эфира остается бесцветное масло с температурой кипения 273-276°. При кипячении эфира с 3-4 объемами 10-15%-й соляной кислоты он, омыляясь, скоро переходит в раствор. Вода и спирт отгоняются, а оставшееся масло перегоняется в вакууме Крю 203°, температура плавления 59-61°.

Пример 2. Синтез правой неустойчивой этил-параконовой кислоты. Смесь молекулярного количества бутантрикарбонового эфира (Кри 155,5) и 10% избытка против молекулярного количества муравьиного эфира Прибавляется к заранее приготовленному теоретическому количеству алкоголята натрия. Реакционная масса оставляется стоять 2-3 дня и затем разлагается ледяной воДой, причем формильное производное переходит в раствор. Последний нейтрализуется теоретическим количеством разбавленной кислоты и восстанавливается избытком амальгамированного алюминия до исчезновения окрашивания с хлорным железом. От полученного прозрачного масла половина отгоняется, а вторая половина, представляющая достаточно чистый эфир неустойчивой кислоты, смешивается с 5 объемами разбавленной (10-15%) соляной кислоты и омыляется до прекращения и выделения углекислоты. После кипячения спирт отгоняется, соляная кислота нейтрализуется (до исчезновения реакции на конго), а затем прибавляется вычисленное количество бруцина. При сильном взбалтывании бруцин быстро растворяется, прозрачный раствор при охлаждении мутится и затем из него выпадает в виде донких игл осадок бруциновой соли. После этого соль перекристаллизовывается еще 2-3 раза из воды. Для выделения свободной кислоты водный раствор бруциновой соли разлагается при охлаждении теоретическим количеством разбавленной щелочи. Выпавший при охлаждении бруцин отсасывается, фильтрат подкисляется соляной кислотой. Из сконцентрированного едкого раствора кислота получается в виде длинных блестящих игл (температура плавления 121-122).

Пример 3. Синтез гомопараконовой кислоты. Параконовая кислота смешивается с избытком тионилхлорида и нагреваете в течение 3-5 часов, По

окончании реакции тионилхлорид отгоняется. В раствор диазометана в индиферентном органическом растворителе приливается при охлаждении раствор хлорангидрида параконовой кислоты. Реакционная масса оставляется на холоду до утра. Выпавшее после отгонки растворителя масло растворяется в абсолютном спирте и вливается при перемешивании в смесь спирта с окисью серебра. При подогревании наблюдается сильное выделение азота. Реакционная масса отфильтровывается, спирт отгоняется и получившийся эфир гомокислоты перегоняется. Крп 159-162°, Выход 83% теории. Эфир при кипячении с избытком разбавленной соляной кислоты омыляется. После кипячения вода и спирт отгоняются в вакууме, причем остается кристаллическая кислота, которая очищается перегонкой в вакууме Крао 224° или кристаллизацией из эфира. Температура плавления 81-82°.

Пример 4. Синтез а-гомопилоповой кислоты. 1,5 г правой пилоповой кислоты смешиваются с избытком тионилхлорида и оставляются стоять до следующего дня. По окончании реакции тионилхлорид отгоняется. В раствор диазометана, полученного из 10 см нигрозометилуретона в индиферентном органическом растворителе, приливается при охлаждении раствор хлорангидрида правой кислоты. Реакционная смесь оставляется на холоду до утра. Выпавшие кристаллы диазокетона отсасываются и перекристаллизовываются из бензола. Температура плавления 106-108°. Выход 90%. Диазокетон растворяется при 50° в воде и вливается в смесь гипосульфита и окиси серебра в воде, причем выделяется азот. Реакционная масса подкисляется, фильтруется, упаривается досуха и экстрагируется сухим эфиром, по отгонке кбторого остается чистая кислота.

Пример 5. Синтез алкалоида. Правая гомопилоповая кислота смешивается с избытком тионилхлорида, реакционная масса нагревается при 50-60°, а тионилхлорид отгоняется. В охлажденный раствор диазометана приливается раствор хлорангидрида и оставляется стоять до утра, а затем разлагается при -15 током сухого хлористого водорода в продолжение 1 часа. Происходит сильное выделение азота. Реакционная масса промывается бикарбонатом натрия, сушится сернокислым натром, и растворитель отгоняется. Остаток-кристаллы с температурой плавления 87,5-88,2°. Раствор 2 г хлорметил а-гомопилопилкетона в 15 см аб. спирта и 1,93 г тонкостертого фтальамида калия нагревается в течение 6-7 часов.

Реакционная масса упаривается досуха, обливается 30 см 20%-и соляной кислоты и кипятится в течение 8-10 часов. По охлаждении раствора выпадают кристаллы фталевой кислоты. Фильтрат упаривается. К остатку прибавляют 0,49 г роданистого калия в 30 см воды и полученный раствор нагревается в течение 8 часов. К реакционной массе добавляется раствор 1,08 2 хлорного железа в 10 см воды и полученная смесь кипятится в течение 3 часов. Окисленный раствор подщелачивается раствором поташа до сильно щелочной реакции на лакмус. Выпавший гидрат закись-окиси железа отсасывается, промывается водой, затем хлороформом. Водные щелочные растворы экстрагируются хлороформом. Хлороформенный экстракт сушится сернокислым натром. К полученному после отгонки хлороформа основанию прибавляется 1 см йодистого метила. Раствор оставляется стоять до утра. Избыток йодистого метила отгоняется и остаток-светло желтое масло-растворяется в 1,5см воды. К раствору прибавляется разбавленный раствор азотной кислоты. Раствор упаривается. Выпавшие кристаллы отса1:ываются. Собрано 0,238, т. е. 8,68 теории на хлорметил а-гомопилопилкетон. Пилокарпиннитрат хорошо растворим в воде, в горячем абсолютном спирте. Значительно хуже в холодном абсолютном спирте. Из абсолютного спирта выпадает в виде великолепных белоснежных кристаллов. Температура плавления 175,5-176,6. Смешанная проба с природным пилокарпин-нитратом депрессии не дала.

Предмет изобретения.

Способ получения алкалоидов ряда пилокарпина, отличающийся тем, что формильное производное замещенного этантрикарбинового эфира подвергают восстановлению и, после отгона половины вещества, осаждают из оставшейся фракции параконовую кислоту, пореводят ее действием диазометана, в присутствии катализатора, в оптически деятельную гомопараконовую кислоту, хлорангидрид которой после повторной обработки диазометаном разлагают галоидоводородным газом, после чего оптически деятельный галоидометилгомопараконкетон амидируют, обрабатывают солью родинистоводородной кислоты и окисляют.