Изобретение относится к способам- получения химико-фармацевтических препаратов, в частности 1,5-дизамещенных имидазолов, типа алкалоидов пилокарпинового ряда. К этим соединениям относятся такие вещества, как пилокарпиновые алкалоидЬ (пилокарпия, изопилокарпия, пилозиния, карпилия), некоторые пуриновые основания (кофеин, теобромин), производные аминокислот (ансерия) и др.
Предлагаемый способ заключается в следующем. Берутся вещества с фиксированными заместителями, например аминометилгомопилопилкетон с метилизотиоцианатом, и подвергаются конденсации. При этом без изомеров и побочных реакций получается 2-меркаптопилокарпин, а из него окислением соль рацемического пилокарпина. Таким образом, для этой цели применяется метилизотиоцианат, являющийся доступным сырьем.
Описываемый способ замыкания имидазольного цикла приводит к хорошему выходу продукта непосредственно к пилокарпиновым алкалоидам, минуя пилокарпидиновые соединения.
Этот способ может быть применен для синтеза и других 1,5-производных имидазола, например соединений пуринового ряда.
Примеры.
I. Синтез хлоргидрата и нитрата раце.мического пилокарпина.
1. Рацемический пилокарпинтиол-(2).
Исходные материалы:
Аминометилрацемический гомопилопилкетон37,8 г
Абсолютный спирт45 мл
Метилтиоизоцианат22,6 г
К смеси 37,8 г аминометилрацемического гомопилопилкетона и 45 мл абсолютного спирта при перемещивании добавляют 22,6 г метилтиоизоцианата. Смесь нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре 5 час, после чего реакционную массу охлаждают и отфильтровывают. Осадок промывают водой, затем спиртом и эфиром.
№ 77553
Получается 31,6 г тиольного производного рацемического пилокарпина с температурой плавления 253-255°. Выход 64,4% от теории.
2.Рацемический пилокарпиннитрат. Исходные материалы:
2-меркапторацемический пилокарпин31,6 г
хлорное железо390 г
31,6 г тиольного производного рацемического пилокарпина кипятят с раствором 390 г хлорного железа в 3600 IAJI воды в течение 2,5 час, после чего охлажденный раствор подщелачивают насыщенным раствором потаща до щелочной реакции на фенолфталеин. Основание пилокарпина извлекают хлороформом. Экстракт сущат сернокислым натрием, хлороформ отгоняют. Остаток - масло с кристаллами - растворяют в 180 тл воды при нагревании до 80°, затем охлажденный раствор подкисляют азотной кислотой до слабокислой реакции на конго (азотная кислота берется в разбавлении 1 :15). Раствор отфильтровывают и упаривают в вакууме при 30°. По мере отгонки воды остаток полностью откристаллизовывается. После промывки спиртом и эфиром получают 22,6 г нитрата рацемического пилокарпина с температурой плавления 141 -143°. Выход 63,3% от теории. После перекристаллизации 22,6 г нитрата пилокарпина из 100 М.Л абсолютного спирта получают 18 г с температурой плавления 142,5-143°.
3.Рацемический пилокарпинхлоргидрат.
Остаток после отгонки растворяют в 180 лии воды при нагревании до 80°, затем к охлажденному раствору прибавляют 5%-ный раствор соляной кислоты до слабокислой реакции на конго. Раствор отфильтровывают и упаривают в вакууме досуха.
После промывки спиртом, эфиром и перекристаллизации из абсолютного спирта получают вещество с температурой плавления 208- 209,5°. Выход 19,9 г - 62% от теории.
II. Синтез азотнокислого рацемического изопилокарпина.
1.Рацемический изопилокарпинтиол-(2).
К смеси 1,67 г аминометилрацемического гомоизопилопилкетона в 20 ял абсолютного спирта при перемешивании добавляют 1 г метилтиоизоцианата. Смесь нагревают до кипения и выдерживают при кипении 5 час.
Затем горячую реакционную массу отфильтровывают. Из раствора после охлаждения и фильтрования получают тиольное производное рацемического изопилокарпина с температурой плавления 174-178°. После перекристаллизации из спирта температура плавления 176- 178°. Выход 0,78 г - 35,9% от теории.
2.Рацемический изопилокарпиннитрат.
0,9 г тиольного производного изопилокарпина нагревают при кипении с раствором 11,1 г хлорного железа в 100 мл воды в течение 2.,5 час. После охлаждения прибавляют насыщенный раствор потаща до щелочной реакции на фенолфталеин. Основание изопилокарпина извлекают хлороформом. Экстракт сущат сернокислым натрием. Растворитель отгоняют в вакууме, полученное основание (рацемический изопилокарпин - масло) очищают через азотнокислую соль. Для этого основание изопилокарпина растворяют в 10 м-л воды при нагревании до 50°, после чего раствор охлаждают и прибавляют 3 м.л разбавленной азотной кислоты (1 : 15) до слабокислой реакции на конго. Раствор отфильтровывают и упаривают в вакууме при 30°. Оставщиеся белые кристаллы высущивают многократным прибавлением и отгонкой абсолютного спирта, получая .после фильтрования и промывки осадка абсолютным спиртом и эфиром 0,52 г вещества с температурой плавлецня 130-132°. После перекристаллизации из 3 мл абсолютного спирта получают 0,45 г азотнокислого рацемического изопилокарпина с температурой плавления 133,5-134°.
Выход на перекристаллизованный нитрат рацемического изопилокарпина 44,1% от теории.
Предмет изобретения
Способ получения пилокарпиновых алкалоидов, отличающийся тем, что соответствующий аминокетон, например аминометилгомопилопилкетон, конденсируют с алкилизотиоцианатом в соответствующий тиол, из которого затем меркаптогруппу удаляют путем окисления известными приемами.
№ 77555
