Способ получения производных диазепина или их 5-окисей или солей с неорганическими или органическими кислотами Советский патент 1975 года по МПК C07D53/06 

xijfMii трифторметила, нитрогруппами или аякял-яли алЕОксигруттами с 1-6 атомсн мя углерода, или их 5-окисей или солей с неорган ческими или органич скими кислотами за ключается в том, что соепинение обшей формулы 2 N С Сп К I С N имеет упомянутое значение и кольца А и В могут быть замеше,ы, как , конденсируют с реакиионноспособным сложным эфи):юм соецинения обшей фо{ мулы 3 Р-ОЧ /с-с-он i-0 / « где R „ или - И Г) Г) указанные значения, с послеауюшим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде 5-окиси, или соли известными приемами. В соединениях обшей формулы 1 алкилгруппа, например метил-, этил-ипн пролилгруппа, 1% Q - алкилгрупла, напри мер пропил-, иэоиропич-, бутил-, изобу- хил-или втор.-бутилгпуппа, в особенност метип-или этилгруппа, или - R, насмиюннмй алифвтический угпеьоаоро/ - (к-гаспк с бтомами yrjio}i ina, иапрнм. ,1н;к, прпиилен-, с-тгилэтилои 1 рпме 1илеи-, 2 ,2-ди vie rилfflИ e-тнлви-ип 2-эгилт finMoT ипеш |)yiina. ( fanoi ока в качестве зам(:н:тит лей ко кчи Л и F - ато.мы фтора, хлора или 6pON«.i, н () «iWMS к.ак в качестве а KHirf,упп или алкоксигруип с 1-6 атомами углерода гюдятся, например, метил-, ЭТЧЛ-, пропил-, изопрюиил-, бутил-, из(бутил-, трет.-бутил-, пентил-, иэопентил 2,2-диметиппропил-, гекс л-|1ли изогексилгруппы, или метокси-, этокси, пропо ГИ-, изопропокси-, б)токси-, изобутокси2пентилокси-, изоментилокси-, 2,2-аиметил; пропокси-, гексилокси-или изогексилоксигруппа. Заместитель кольца А находится предпочтительно в положении 8 и чаще всего является фтором, бромом, нитрогруппой, трифторметилгруппой, прежде всего хлором. Кольцо В предпочтительно не заметено или замешено фтором, хлором или бромом в любом положении, в особенности фтором или хлором в о -положении. В ка lecTBe реакционноспособных глож- Ht.ix : }|иров ссюлинения обшей формулы 3 можно применять, например, низшие .ie плкмльнь1р э4пры, в оссчбенности .илй.и или чтильный. В качш-тве :-оеаинения обшей формулы .4 Г1рел11очтмт1 льно лрименяыт диметок( иук- СуСНуХ или ДИЭТОКСИуКГуСНуК) КИСЛО1Ы. IfpoufH-c 111: еапочтительчо проводят Tf fnepaTy)io НО-1()0°С в среде инертного растворителя. В качестве инертных растворителей применяют, в частности, углевоцороды, например толуол или ксилол, галогенуглеводороды, например хло : бензол, низший алканол, например этанол или бутанол, ЭФ1 рообразные жидкости, например диметиловый эфир циэтиленглико- ля или диоксан, и амиды, в особенности триамиц , -гекса- метил фосфорной кислоты. Реакционное время примерно 1-24 час. Исходные вещества общей формулы 2 являются известными, например 2-гипр)а- зино-3-фенил-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазе- пин. Другие соединения этого типа можно получить аналогичным путем. В качестве окислителя для последующего превращения соединений обшей форм. мулы 1 в их 5-окиси годятся перекись водорода или надкислоты при температуре примерно О-70°С. Подходящие надкис- лоты, - например надуксусная кислота или надбензойные кислоты, в особенности rt - хл()))надбензойная кислота. Окислители прод1гочтительно применяют в растворителе, например надуксусная кислота в уксусной кислоте и надбензойчая кислота в галогенуглеводородах, например метиленхлориие или хлор(Э |юрме. Полученные соединения общей формулы 1 затем переводят (по желанию), также обшеизвестным путем в их соли с неорганиЧб скими или органическими кислотами. Так, например, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом растворителе прибавляют желаемую в качестве компонента сохш кислоту. Для взаимодействия предпочтительно применяют органические растворители, в которых образую1цаяся соль трудно растворима, с целью поспедуюшего отделения ее путем фильтрации. Такими растворителями являются, например, метанол, простой эфир, ацетон, метилэтилкетон, их смеси; ацетон - простой эфир, ацетон - этанол, метанол п юстой эфир или этанол - простой эфир. Для обр)язг)мания солей с соединениями общей формулы 1 можно применять, например, хлорис говоаороциую кн(логу, бромистовоцпроану, сррнхю, Осфорнук, МР- тансуль4 нову), этчнгульфомсвук, 2-окси- этянс-ульфоновук) 1Г1И nanxjioimyi кислгпу, В примерах оцнсм.влегг:- )лучриир новых соедшичшй оПикИ формуаы 1 и про межуточных п иПуктов. ГЧмпература указана в градусах ИРЛЬСИЯ. Г1реа«лы кипения употррбчнемого neifK ieiiHoro эфира 4О-65Ч Пример 1. Г аствор 5,7 г 2-гидразино-5-фенй -7-хлор-311-1,4-бензо- пиазепина и 5 г сложного чтилового - ираf, , ) t -гексаметилфос4)1рчой кислоты нагревают 5 час до ЮО-С. Затем реакционную смесь выпаривакчт р вакууме и остаток распр- де- ляют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу промывают водой и насышеннь1М раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты - простого эфира - петролейного эфира; чистый 6-фенил- -хлор-4Н- S -триазоло 1,4 бензШиазепин-1-карбоксальдегиддиэтилацеталь плавится при 133-135-; выход 24% от теоретического. Аналогичным способом получают при применении С3,1 г 2-гидразино-5-(о-4торфенил)-7-хлор-ЗН-1 ,4-бензопиазопнна-И- -( о-фторфенил)-8-хло1: - И- 8 -триазолп {4,3-аЗ 11.4} бензодиаз Пим-1-к/1)(-ап дегид-диэтилацеталь, т.пл. 12С)-121. При применении 6,4 г 2-гиа(1азин(-Г|-( О -хлорфенил -7-хлор-ЗН- ,4-гх.микшис - зепина получают в-(о-хлор4|они1) l:ii-4H-5-триазоло 4,,i.-aj l , l 6f4i:«).i зепин- 1 -карбоксальлегидшиэтнианеталь . т.пл. 120-121,5°. Пример 2. FacTBOp 7,fj4 г (0,О24 моля) W -хлор-надбензойиой кис:л ты в 14О мл метиленхлоридсЧ п}1Нбар;1Я1Г по каплям в течение 15 мин при О-П и пере мешивании к раствору9,0 г (О,О126 мол 6-фенил-.8-хлор-4Н- 5 -триазоло f4,3-aj 1(4} бензодиазепин-1-карбок- сальдегиддиэтилацеталя в 1ОО мл метиленхлорида. Реакционную смесь продолжают перемешивать еше 16 час в оттаивающей ледяной ванне. Затем ее выпаривают в вакууме до небольшого объема и прибавляют простой эфир. - Выпавшие кристаллы отсасьгеают и промывают 2 раза горячим этиловым ацетатом. Полученная б- нил-8-хлор-4 Н-5-триазоло J4,3-а J1,4 беазодиазепин-1-карбоксальдегиддиэтилацё-таль-5-окись плавится при 200-202°. Выход G8% от теоретического. Пример З.К раствору 0,5 г (о,00120 моля) в-фенил 8-хлор-4Н- jjтри;1золо C4i3-a3 у.,4 бензодиазепин-1карб кгапьдегидгчэтилацеталя в смеси растворителей, состоящей из 3 мл ацетона и 3 мл метг«1ола, прибавляют 0,13 г (О,О013 моля) надхлорной кислоты. После прибавления 5 мл петролейного эфира соль кристаллизуется. После отсасывания получают в-фенил-Ь-хлор-4Н- 3 -триазог ло f 4,3-а fl ,4 бензодиазепин-1-карбоксальдегиддиэтилацетальперхлорат, который разлагается при 250-265. Выход 69% от теоретического. Предмет изобретения 1. Способ получения производных Да- зепина обшей формулы 1 ОН-Й1 С -Л/ i до f - ь(Ш(1)1ол или алкилгруппа с 1-.4 r ioM;j4i( уг.Крола, R -I-in.ii-iAn.hi г 1-4 атомами I UJO/Jrl и 111 SjRv пвулл1.11Н7ш,1й наг(,11ценный алиф:1тич1Г кий г;leDOJ np(J,нl.й (хгтаток с 2-5 ато-.й)ми T 4epoa;i; кол1,и.ч л и В могут быть замешены гало еном до атомного номгрг 35, триторметилгруппами, нитрогруппами или ал- кил-или алкоксигруппами с 1-6 атомами глерода.

или их 5- окисвй илн солей с неорганическими или органическими кислотами,

отличающийся

тем, что со- единение обшей формулы 2

где , имеет уггомйнутое значение и

кольца А п В могут быть замешены ш указано,

гае и о

имеют укаэан

ньЕв значений с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде 5 окиси, или соли известными приемами.

2, Способ по п. 1, отличающий с я тем, что в качестве реакцион™ носпособного сложного эфира соединения обшей формулы 3 применяют сложный низQ

конденсируют с реакционнос.-п собным сложным эфиром соединения обшей формуI как лы 3

8 ft и«, - SJ

Н

-он

ший алкильный эфир, например метильный или этильный сложный а|)ир.

4.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесп осуществляют при 8О 16О°С в среде инертного растворителя.