Способ получения сложных эфиров Советский патент 1975 года по МПК C07D295/08 C07D295/92 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

При использовании известных в органической химии способов получения эфиров

получен ряд новых веществ, обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ получения сложных 5 эфиров общей формулы 348 Y кислотный остаток неорганической или органической кислоты; могут быть одинаковыми, или различными и означают каждый атом водорода или галоген, алкокси, фенокси груп пу, низшую алкильную или трифторметйльную группу, или по два из них вместе означают метилендиоксигруппу, причем в случае, если бензильная группа является монозамещенной и Х2 означает стоящий в П-положении атом .водорода, а 5 i 2 означают по метильной группе или Г д метильная или изопропильная группа, причем К, 2 атом водорода и метильная груп па, то должен означафь с прямой или разветвленной цепью алкил-, алкенил-, циклоалкенил- или фенильную группу, или ;в случае, если бензоильная группа является монозамещенной и Хо означает стоящую в fl-тюложении этокси, первичную И-бутокси или первичную тизобутоксигруппу, в то время как 1 и R 2 означают по метил ной группе, то 1 2 должен означать с примой или разветвленной цепью алкил-, алкенил-, пиклоалкил- или фенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа является монозамещенной и Х2 - первичная Н - бутоксигруппа, в то время как и означают по атому водорода, причем 2 - метиленовая группа, то R g должен означать с прямой или разветвленной цепью алкил-, алкенил-,цикловлкил. , - или фенилгруппу, или в случае, если бензольная группа является дизамещенной и Х2 означает стоящий в ft -йоложении атом фтора, причем X-i означает стоящий в м-положении атом йода, Х2 - стоящий в /1-йоложении атом хлора, причем X-j - стоящий в м-положении - атом хлора и Z - атом кислорода, и R-j 2 означают по атому водорода, то R g должен означать с прямой или разветвленной цепью алкил-, ал- кенил, циклоалкил-или фенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа являет ся тризамещенной в положении 3, 4, 5 и Xj, Х2, Хд означают по метоксигруппе, и а) F 2 и означают по атому водоб) R j означает этильную группу, причем R о этильную или фенильную группу и 2 -Метиленовую группу, то Р должен означать с прямой или разветвленной цепьк) алкил-, алкенил-, циклоалкил- или фенилгруппу, заключается в том, что аминоспирт общей формулы /-Ч Z } -CH-C-CH2-OH(lIl) где Rj, R2i Чз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным карбоновой кислоты -общей формулы / где Х - Хд имеют указанные значения, например с галогенидом, сложным эфиром или ангидридом, в среде растворителя, например в бензоле. Целевой продукт выделяют или превращают в соль известным способом. Соли могут быть, : с одной стороны, солйми соединений фор-. мулы 1 , полученными с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной или фосфорной кислотой, или с органическими кислотами, например уксусной, лимонной, винной и малоновой,. аЖс другой стороны, четвертичными солями, образованными с соединениями обшей формулы R 4 Y I iR 4 имеют указанные значения. Кроме того, соединение формулы I можно получать из соединений формулы Ц и превращать его в другую или четвертичную соль. Если в качестве соединения формулы IV применяют галогенид карбоновой кислоты, то его берут в незначительном избытке. / Реакционную .смесь кипятят в течение неск:ольки.х. часов. Пример. З-Пиперидинопропил 3 -- зторбензоат-гидрохлорид. Раствор 31,5 г 3-пиперидинопропанола в 50 мл бензола прикапывают при охлаждении к раствору 35,5 г З зторбензоилхлорида в 70 МП безводного бензола. Смесь кипятят 3 час при наличии флегмы, охлаждают, затем смещивают с 50 мл эфира. Выделяющийся кристаллический 3-Ч1иперидоно:пропил-3-ч)торбензоат-тидрохлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола. Выход чистого продукта 59 г, т. пл. 194,5-195,50С. Вычислено, %: С 59,7О; Н 7,01; .N 4,64; С1 11,75 Найдено, %: С 60,00; Н 7,12; N4,59; С1 10,62. 5482 Благодаря соответствующему выбору исходных веществ можно приготовить также следующие соединения; З-пиперидинопропил-2-фторбензоат-гидрохлорид- с т. пл. 164-166°; 3-пилеридинопропил-4-фторбензоат™гид- рохлорид с т. пл. 194-1960; 3-морфолинопропил-З-фторбензоат-гидро хлорид с т. пл, 185--1860; 3-морфолинопропил 3-фторбензоат-гидро хлорид с т. пл. 187-188°; 3-морфолинонропил 4-фторбензоаТ Гидро хлорид с т. пл. 180 182°; 3-морфолинопропил 2-хлорбензоа1 -гидр хлорид с т. пя. 134-138°; З-морфолиногфопил-З-хлОрбензоат-гидро ,хлорид с т. пл. 164-167-; 3-морфолинопропил-4-хлорбензоат-гидр хлорид с т. пл. 203-206°; З-морфолинопропил-2,4-дихпорбензо тгидрохлорид с т. пл. 206-209°; 2,2-диметил-З-морфолинопропил-З-фтор бензоат-гидрохлорид с т. пл. 165-167°; 2-аллил-З-морфрлинопропил-З-фторбенаоат-гидрохлорид с т. пл. 171-173°; , 2,2,3-триметил-3 морфолинопропил-3фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 142-145 2-изопропил-2-морфолинопропил-2-фтор бензоат -гидрохлорид с т. пл. 153-155°: П р и м е р 2. 3-Морфолш-юпропил-З, 4-диметоксибензоат-гидрохлорид, Раствор 0,2 г натрия в 10 мл этанола добавляют к 7 г 3-морфолинопропанола и 11 метилового эфира 3,4-диметоксибензой ной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение3 час при 180°С, причем служащий в качестве растворителя этанол и образующийся метанол отгоняют. После охлаждения реакционную смесь растворяют разбавленной соляной кислотой, осветляют горячей с помощью активированного угля, фильтруют, затем охлажденный фильтрат подщелачивают гидроокисью натрия и экстр гируют эфиром. Эфирный раствор высушивают с помощью прокаленного карбоната через раствор. Выделившийся 3- орфолинонронил-3,4-Диметоксибензоат-тидрохлорид (10 г) отфильтровывают и высушиваю затем перекристаллизовывают из 150 мл этанола, т. пл- 190-192°, Вычислено, %: С 55,57; Н 6,99; N4,05; С1 10,25 Найдено, %: С 55,63; Н 6,98; N4,02 С1 10,19 Благодаря соответствующему выбору исходных веществ можно приготовить следуюш.ие соединения: 3-пиперидинопронил-3,4-димеюксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 190-192°; 2-изопропил-3-пиперидинопропил-3 4,5 триметоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 154-156°; 3-пиперидинопропил-3,4-метилендиоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 183-184°; 3-морфолинопропил-3,4-метилендиокси- бензоаг-гидрохлорид с т. пл. 207-209°; 3 м орфолинопропил-4-трет бутилбензоат гидрохлорид с т. пл. 179-181°; 3-фенил-З-морфолинопропил-3,4,5-тр и- метоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 1323-морфолинопропил-2,4,6-триметилбензоат -гидрохлорид с т. пл. 183-185О;. З-пиперидинопропил-2,4,6-триметилбен-1 зоат-гидрохлорид с т. пл. 165-167°; 3-пиперидинопропил-2 метоксибензоат- гидрохлорид с т. пл, 155-157°; 3-пиперидинопропил-4-метоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 177-178°;. З-пинеридинопропил-2-феноксибензоаргидрохлорид с т.. пл. 156-157°: 3-метил-пиперидинопропил-З-метоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 158-160°; 3-фенил-3-пиперидинопропил-З-метоксибензоат-гндрохлорид с т; пл. 172-174°; 2-метил-3 пиперидинопропил- 3-метоксибензоат -гидрохлорид с т. пл. 168-169°; 2,2-диметил-З-пиперидинопропил-З-метоксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 154-156О; 3-морфолинопропил-2-метоксибензоа - гидрохлорид с т. пл. 123-125°; 3-морфолинопропил-З-метоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 149-151°; З-морфолинопропил-4-метоксибёнзоатгидрохлорид с т. пл. 172-173°; З-морфолинопропил-2-феноксибензоатгидрохлорид с т. пл. 167-169°; 2-изопропил-3-пйперидинопропил-2-феноксибензоат-гидрохлорид с т. пл. 147-149°; 3-пннеридинопропил-3-трифторметилбензоат-гидрохлорид с т. nrt. 173-174°; 2-метил-2-этил-З-морфолинопропил-2фторбензоат-гидрохлорид с т. пл. 142-143°; 3-морфолинопропил-З-фторбензоат-гидро- хлорид с т. пл. 142-145°; 3-морфолинояропия-2-метилбензоа -гидрохлорид с т. пл. 129-1300; 3-морфолинопропил-З-метилбензоат-гидрохлорид с т. пл. 157-158°; , 2-метил-З-пиперидинопропил-З-метилбензоат гидрохлорид с т. пл, 142-145°; 2-морфолинопропил-4-метилбензоа -гидрохлорид с т. пл. 204-205°. П р и м е р 3. 1-Бензил-1- J -(31 фторбензоилокск)-пропил-пиперидинийхлорид. Приготовленный по пр1;меру 1 раствор 44 г 3-ниперидинопропил- В-фторбензоат-гидрохлорида в 75 мл вощл смешивают ио

li48204

каплям при охлаждении льдом с охлажденным раствором 8 г гидроокиси натрия в 10 мл воды. Смесь перемешивают вплоть до полного исчезновения кристаллического вещества, затем экстрагируют равным объе- мом эфира, выс5гшивают. Эфир отгоняют Ю полученного 3 1иШеридинопропил 3;афторбен;л зоата, затем кипятят при наличиифлегмы в присутствии 10 г ацетона с 7,5 г бензилхлорида в течение 30 час. Выпадающие

8,75 г четвертичной соли после отфильтровывания перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола. Т. пл. 199-200°С.

Вычислено, %: С 67,42; Н 6,94; N3,57; С1 9,05

Найдено, %: С 67,20; Н 6,88; N3,57; С1 9,24

Благодаря соответствующему выбору ис- ходных веществ можно получить следующие соединения:

1-метил-1- У -(2-фторбензоилокси)пропил-пиперйдицийиодид с т. пл, 135-137°

1-метил-1- У-(3-фторбензоилокси)пропил-пиперидинийиодид с т. пл. 158-160°

4-метил-4- У-(бензоилокси)-пропилморфолинийиодидс т. пл. 159-160- ;

1-бензил-1- У -{бензоилокси)-пр6пилииперидинийбромид с т. пл. 198-199;

1-бензил-1- Y -(2-фторбензоилокси)пропилпиперидинийхлорид с т. пл. 171-173

П р и м е р 4. 1 н- Бутил-1--( V енЗОИЛОКС и) 1; pOПИЛ vlOpфoЛИHИЙбpOMИД.

Смесь из 4 г приготовленного по при- меру 1 З орфолйнопропилбёнзоата, 8 мл ацетонитрила и 3,25 г 1-н утилбромида нагревают в тугоплавкой трубке при 90°С в течение 120 час. После охлаждения полученный раствор смешивают с ацетоном, и выпадающие кристаллы 1; н- утил-1- ( у -бензоилокси)-Т1ропилморфол1-шийбромида перекристаллизуют из смеси ацетона и эфира. Выход продукта-б г; т. цл. 1551560С.

Вычислено, %: С 55,90; Н 7,30; N3,63; В 20,68

Найдено, %: С 56,0f; Н 7,33; N3,63; В 20,73

П р и м е р 5. 1 Металлил- { Y -

бензоилокси)-т ропил морфолинийхлорид.

Смесь из 8 г приготовленного по примеру 1 3 - орфолинопропилбенЗоата и 14 г металлилхлорида нагревают в тугоплавкой) 1рубке при 100°С в течение 200 час. Пос( ле охлаждения выпадающий 1-металлил-1-( Y -бензоилокси)-пропилморфолинийхлорид перекристаллизовывают из смеси ацетона

1,и этанола.

Выход продукта 7,9г; т. пл.217-220ОС.

Вычислено, %: С 66,61; Н 7,71; . ,12; С1 10,43

Найдено, %: С 63,63; Н 7,55; N4,37:, С1 10,59

Благодаря соответствующему выбору исходных веществ можно получить следующие соединения:.

1-изопропил-1- у -(2-фторбензоилокси)пропил-.пиперндиниййЬдид с т. пл. 79-81°;

1-изопропил-1- У -(3-фторбензоилокси)пропил-пиперидиниййодидС т. пл. 148-155°

1-изопропил-1- У -(бензоилоксгатропил)- пиперидиниййодид с т. пл. 123-124°; : 4-изопропил-4- У -(бензоилоксипро- i пил)-морсЬолиниййодидс т. пл. 117-119°; ;

1-металлил-1- V -(бензоилокси)-пропилпиперидинийхлорид с т. пл. 201-203°.

Предмет изобретения

Способ получения сложных эфиров общей формулы

,

z 1-сн-с-сн„-о-с

их солей общей формулы 3 HI

/- -I- II

2: | -СН-С-СН2-0-С RJYRS

где R-j - R 3 могутбыть одинаковыми или отличными и означают водород с прямо или разветвленной цепью алкил-, алкенил-, циклоалкил-- или фенил;

Ц4 атом водорода, с прямой или разветвленной цепью низших алкил-j алкенил-1 или бензильная группа;

2 - атом кислорода или метилен; Y - кислотный остаток неорганической или органической кислоты;

могут быть одинаковыми или различными- и означают каждый атом водорода или галоген, алкокси-, феноксигруппу, низшую алкильную группу, тр.к.фторметильную группу, или по два из них вместе означают метилендиоксигруппу, причем в случае, если бензильная группа является монозаме- шенной и Х2, стоящий в fl-положении-- атом водорода, и R. 2 означают по м.етильНой группе или F - - метильная или изопропильная группа, причем Rp - атом водорода и метильная группа, то { g должен означать с прямой или разветвленной цепью алкил--, алкенил-, циклоалкенил или фенильную группу, или в случае,. если бензоильная группа является монозамешенной и Х2 - стоящая в fj -положении этокси первичная н- бутокси или первичная изобутоксигруппа, в то время как Ri и означают по метильной группе, 1 з Должер означать с прямой или Jpaзвeтвлeннoй цепы алкил-, алкенил-, циклоалкил или фенилгруп цу, или в случае сли бензоильная групп является мопозамещенной и Х2 означает первичную Н утоксигруппу, в то время как Rj и Ц2 означают по атому водорода причем 2 - метиленовая группа, то должен означать с прямой или разв;етвленной цепью алкил-, алкенил-, циклоалкил- или фенилгруппу, или в случае, если бензои ная группа является дизамещенной, и Х2 означает стоящий в М --положении атом фтора, причем Х., означает стоящий в,м-положении атом йода, Х2 - стоящий в fl -положении атом хлора,, причем Х-, означает стоящий в м-лоложении атом хлора и 2 - атом кислорода и R i и R 2означают- по атому водорода, то R з должен -означать с прямой или разветвленной, цепью алкил-, алкенил-, циклоалкил- или фенилгруппу, или в случае, если бензоильная группа является тризамещенной в положении 3, 4, 5 и Xj-Xg означают по метоксигруппе, и а) R j и R2 означают по атому водорода. 482 б) Rj означает этильную группу, при- чем R 2 этильная или фенильная группа, и 2 -метиленовая группа, то .3 должен означать с прямой или разветвленной цепью алкил, алкенил, циклоалкил- или фенил- . группу, отличающийся тем, что аминоспирт общей формулы /-Л 2 М-СН-С-СН2-ОН где R j - и Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы где имеют указанные значения, например,, с галогенидом, слоишым эфиром или ангидридом, в среде растворителя, например в бензоле, и целевой продукт выделяют или превращают в соль или целевой продукт получают из соответствующей соли известным способом.