Способ получения диаминобензофенонов Советский патент 1976 года по МПК C07C97/10 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАМИНОБЕНЗОФЕНОНОВ

I

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе, диаминобензофенонов, которые обладают биологической активностью, хара.ктерной для 5 - (3 - диметиламинопропил) - 10,11-днгидро5Н-дибензо- Ь,/ -азепина, фенацетипа и фенобарбитала, и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных бензофенона общей формулы:

BI

ГА

«

в,

RI бром, йод илн нитрогрунна;

R2 водород или галоид;

Rs низший алкилен;

низший алкил или ннзщий алкиRs лен, при взаимодействии соединения общей формулы:

где R, и R2 имеют вышеуказанные значения, с амином общей формулы:

.R.

X:-Ej

где RS, R4 и RS - Ка.к указано выше;

X - галоид, KOTOipbie обладают биологической активностью.

Предлагаемый способ получения диамикобензофенопов общей формулы:

Шз

4,,0Ил

где RI и R2 - насыщенный н.пи ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный алкил или аралкил, насыщенный илн ненасыщенный цнклоалкил илн арнл, нли Ri i Ra вместе с атомом азота образуют замепген ое

или незамещенное гетероциклическое кольцо, икоторое может также содержать атом азота или .кислорода; Rs - водород нли анн, остаток Ci-С 8-1ка1рбонавой кислоты, заключается в том, что соединение обн1ей формулы:

КО г

RI

где RI и R2 имеют вышеуказанные значения, восстанавливают известным методом и полученное вещество выделяют или ацитируют С -Сш-карбоновой -кислотой или ее реакционноспособным .производным с носледую:цим выделением целевого продукта известным способом в свободном ВИде, в виде соли или в виде четвертичной аммониевой соли.

Восстановление обычно ведут в присутствии катализатора, например никеля Реиея, платины или палладия, в среде растворителя, такого, (как бензол, этанол, тетрагидрофуран или этилацетат. Платину и палладий применяют на подложке, которой служит активированный уголь или углекислый кальпий.

Температура 20-50° С, давление в интервале от атмосферного до 5 ат.

Для восстановления можно использовать Непосредственно водород или водород в момент выделения, а также соединения, я)вляющиеся донором водорода, например циклогексен.

Чаще всего для ацилирования используют галоидаигидрид Ci-С18-карбоновой кислоты и осуществляют его в среде инертного растворителя, такого, как ацетон или диоксан.

Ацилирование проводят предпочтительно при 20-50° С в присутствии акцептора кислоты, такого, как неорганические или третичные органические основания, исходный бензофенон, содержащий первичную и трегичную аминогруппы.

Исходные соединения можно получить из З-нитро-4-галоидбензофенона и вторичного амина общей формулы Ri-NH-R2, где Ri и R2 - как указано выще.

Для синтеза солей целевых продуктов используют соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочлую, лимонную, винную, малеиновую, фумаровую ашслоты, насыщенные или ненасыщенные короткоцепные алкилгалогениды, алкилсульфаты или бензилгалогениды.

Из солей и четвертичных солей известными способами выделяют свободные основания, которые можно неревести в другие соли или четвертичные соли.

Во всех примерах УФ-спектр снимают в этаноле.

Пример 1. З-Амино-4- (М,М-диизобутиламино) -бензофенон.

В аппарате для гидрирования приготовляют раствор 10,63 г 3-нитро-4-(Ы,М-дииз0бутиламино)-бензофенона в 106 мл этилацетата, вносят 5,3 г никеля .Ренея, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре до поглощения расчетного количества водорода (1,5 час, отфильт1ровыВают катализатор, упаривают прозрачный раствор под вакуумом досуха и получают 9,4 г делевого продукта, т. пл. 59-60° С (изопропанол).

Вычислено, %; С 77,73; Н 8,70; N 8,63. CsiHssNsO.

Найдено, %: С 77,68; Н 8,55; N 8,70.

ИК-опактр, 705, 725,795, 855, 1650, 2820, 2880, 2940, 2960, 3380, 3480.

А,д,ате, нм: 251, 315, 368.

Пример 2. 3-Амино-4-(М-этил-М-циклогаксиламино) -бензофенон.

Раствор 7,1 г 3-нитро-4-(М-этил-Ы-циклогексиламино)-бензофенона в смеси бензола и

этилацетата (1:1) гидрируют в присутствии

0,7 г палладия на активированном угле при

комнатной температуре и давлении 3 аг, до

поглопл,ения расчетного количества водорода

f, 1 час), отделяют катализатор, упаривают

фильтрат в вакууме досуха и получают 6,35 з

вещества. После перекристаллизации из изопропанола получают 5,8 г чистого вещества,

т. пл. 106,6-;107,5° С.

Вычислено, %: С 78,22; Н 8,13; N 8,69.

CsiHasNaO.

Найдено, %: С 78,31; П 8,13; N 8,62.

ИК-спектр, сж-ь 710, 730, 880, 1645, 2860. 2940, 3370, 3460. Я, „акс, нм: 224, 252, 326, 367.

Аналогично примерам 1 и 2 из З-нитро-4N-Ri, N-R2-alMИlHo)-бeнзoфelHoнoв получают 3-а ми1НО-4 - (N - Ri, N-R2 - а.ми«о) - бензофеноны, перечисленные в таблице. П р .и м е р 3. З-А.ми.но-4-пиперидипобензофенон.

2,5 г З-нитро-4-пиперидинобензофенона в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл циклогексена и 20 мг металлического палладия кипятят 16 час с обратным холодильником, отф.ильтровывают катализатор, упаривают фильтрат в вакууме досуха и после перекристаллизации из изопропапола получают 1,82 г целевого продукта, т. пл. 99-100° С. .П р и м е р 4. 3-Амино-4-1Пинеридинобензофенон.

В смесь 5,3 г железной пыли .и 25 мл ледяной уксусной кислоты при энергечном перемещивании приливают 6,5 г З-нитро-4-пицеридинобензофенона в 80 мл ледяной уксусной кислоты, выдерживают 2 час пр.и 80-90° С, охлаждают, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в воде, подщелачивают, экстрагируют бензолом, .промывают экстракт водой до нейтральной реакции и сушат над безводным сульфатом магния. Затем фильтруют через колонку с силикагелем, упаривают в вакууме и получают 4,5 г твердого кристаллического продукта (см. таблишу).

Пример 5. 3-Амино-4-1пиперидинобензофенон.

К суспензии iO,.25 г активированного угля

в 10 мл этанола, приготовленной в атмосфере азота, приливают 0,5 мл 0,2 М раствора

5

хлористого пр.лладия, перемешивают 1 мин вводят 1 моль концентрирозаниой соляной кислоты, приливают 1,55 г З-ннтро-4-пипериди.иобензофенона в этаноле и при перемешивании Прикапывают 3,7 мл этанольного раствора боргидрида натрия. Через 10-15 мин отфильтровывают катализатор, приливают к фильтрату избыток водного раствора едкого натра, экстрагируют несколько раз бензолом, сушат экстракты над безводным лоташом, фильтруют и упаривают в вакууме. После перекристаллизации шолучагот 0,98 г целевого продукта, свойства которого указаны в таблице.

Пример 6. Этобромид 3-амино-4-(Ы-метилпиперазино)-бензофено.на.

Смесь 29,5 г 3-амино-4-(Ы-.метилпицеразино)-бензофенона, 300 мл ацетона и 64 г этилбромида кипятят 2 час 1при перемешивании с обратным холодильником, охлаждают, оставляют до утра, фильтруют, промывают кристаллы ацетоном и сушат. Выход 33 г, т. пл. 226-227° С.

(Пример 7. 3-(3,4,5-Триметоксибензоиламино) -4-морфолинобензофенон.

iB раствор 28 г З-амино-4-морфолинобензофенона в 560 мл ацетона вносят 17 г твердого бикарбоната натрия, при интенсивном церемешиеании приливают 25,4 г 3,4,5-триметокСкбензоилхлорида в 260 мл ацетона, .наблюдая повышение температуры на 6-10° С. Перемешивают 0,5 час при комнатной тем;пературе, -выливают в ледяную воду, отфильтровывают осадок, промывают его водой и сушат. После перекристаллизации из смеси ацетон-эфир получают 37,5 г вещества, т. пл. 171-172° С.

6

(Вычислено, %: С 68,06; Н 5,92; N 5,88.

С27Н28Н2Об.

Найдено, %: С 68,11; Н 6,10; N 5,92

ИК-спектр, сл4-: 705, 720, 800, 850, 1135, 1540, 1650, 1670, 3330.

Яиакс , им: 223, 264, 284.

(Пример 8. Хлоргидрат З-пропиониламино-4-морфолинобензофенона.

Раствор 28 г З-амино-4-морфолинобензофенона в 560 мл ацетона смешивают при комнатной телчпературе с раствором 10,2 г пропиопилхлорида в 50 мл ацетона, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре, отделяют кристаллы, промывают их эфиром, сушат и получают 34 г целевого веш,ества, т. пл. 152-153 0.

При обработке хлоргидрата едким натром выделяют свободное основание.

Вычислено, %: С 70,98; Н 6,55; N 8,28.

C2oH2aN203.

Найдено, %: С 80,01; Н 6,66; N 8,19.

ИК-спектр, сж-1 : 705, 800, 8809, 1530. 1660, 1690, 3350.

Я-макс, им: 220, 254, 324.

Пример 9. З-Пальмитоиламино-4-морфолинобензофенон. Как в примере 8, из 2,8 г З-амино-4-морфолинобензофенона и 3,02 г хлорангидрида пальмитиновой кислоты получают целевой продукт, т. пл. 70,5-71,5° С.

Вычислено, %: С 76,11; Н 9;29; N 5,38.

СззН48К20з.

Найдено, %: С 76,18; Н 9,31; N 5,42. ИК-спектр, сл4- : 710, 730, 800, 830, 1550, 1650, 1700, 2850, 2930, 3380. А-макс, нм: 256, 324.

3«

§ё

5 л

S i

«

s ex 2 g 5 X

° ч

gШ

5303 fcx о

2i

о 3

3 5-Г§i is.

3 s ,

овco

s s

Ee

«о

Йa:

оо

Xо a

ои

«а

&gg S§

.a

p,V

X

ill

i о i °gs

H S «

U S Cb

S о

m га

CO

s Ш

i l,§

fy о л

o -J 3

S

ai7i

COT о

о S

я Й o. я a g,« ж g

Ic-eg,

s&gi

- 5 g

X ra « йgg5§

3

ШНН

ra Формула изобретения 1. Способ получения диаминобензофенонов общей формулы ь-лО- ЧЗ где RI и Rs-насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный алкил или аралкил, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил или арил, или Ri и Rg вместе с атомом азота образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, которое может также содержать атом азота или кислорода; RS - водород или ацильный остаток Ci- С18-кар-боновой кислоты, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы ,-О где RI и Rz имеют вышеуказанные значения, восстанавливают известным методом и полученное вещество выделяют или ацилируют С -Ci8-Kap6oHOBoft кислотой или ее реакционноспособным нроизводным с носледующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли, или в виде четвертичной аммониевой соли. 2.Способ ло п. 1, отличающийся тем, что восстановлеЕие ведут водородом в присутствии катализатора, например никеля Ренея, платины или .палладия. 3.Способ по пл. 1 и 2, отличающийся тем, что восстановление проводят в среде растворителя, такого, как бензол, этанол, тетрагидрофура-н или этилацетат. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что для ацилирования используют галоидангидрид Ci-С18-карбоновой кислоты и осуществляют его в гарисутствии инертного растворителя такого, как ацетон или диоксан.