Способ получения 1-изопропиламино-3-(4-ацетамидофенокси)-2-пропанола Советский патент 1975 года по МПК C07C93/10 

1

Изобретение относится г. новому спосо бу получения 1-иэопрогиламино 3-(4 -ацетамидофенокси)-2-11ропанола, который обладает биологической активностью и может найти применение .в медицине в качестве5

армацевтического препарата.

Известен способ получения 1-иэопропиламчно- 3-(4 -aцeтaмидoфeнoкcи)-2-пpoпaнoлa взаимодействием v -ацетамидофенопа с эпихлоргйдрином с последующим размыка- Ю нием оксиранового кольца полученного при этом прюмежуточного 3-(4 -ацетамидофе- нокси)--. ,2-эпоксипропана.

Такой способ характеризуется образова ; нием побочных продуктов, а именно 2,5-IS

-бис-(А -ацетамидофеноксиметил)-диоксана, образующегося на первой стадии процесса, и 1,3-бис-( t -ацетамидофенокси)-2-пропанола, образующегося на второй стадии, которые трудно поддаются отделению.20

Кроме того, целевой продукт, получаемый по известному способу, требует дальнейшей дополнительной очистки, что усложняет технологический процесс.

Для уточнения технологического процес- 25

а прюллагается новый способ получения

-изопропиламино-3 4 -ааетамндофенокси) -2-пропанола или его солей, заключающийся во взаимодействии 1-амино-3-(4 -ацетамидофенокси)-2-пропнлового спирта с ароматическим альдегидом, в качеств которого в соответствии с предпочтительным вариантом настояшего изобретения следует исгГользовать бензальдегид, пипероиал или анизальдегид. Полученное таким образом Шиффово основание (-арипиденовое производное) отделяют, растворяют в органическом растворителе, раствор подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии ацетона и полученный продукт выделяют .а виде свободного основания или соли,

причем его предпочтительно выдел ть в виде хлоргидрата. В качестве органического растворителя следует использовать низкокипящий алифатический спирт, например метиловый, этиловый, изопропиловый или другой аналогичный спирт. В соотаетст- ВИИ с.наиболее предпочтительным вариантом осуществления нового способа операцию гидрогенизации следует проводить в ацето- lOBOM растворе, т.е. ацетон используют в этом случае также в качестве растворите ля. Упдмянутые промежуточные Шиффовы основания получают с высоким выходом, причем их можно без каких-либо затруднений технологического порядка выдел ТЬ в кристаллическом состоянии. Получаемые кристаллические вешества практически не содержат никаких примесей. Из Шиффсгых оснований такого типа получают конечные продукты высокоЛ степени чистоты и с высоким выходом конечных продуктов, вследствие чего их можно непосредственно использовать в м:еднцинских целях без какой-либо дополнительной обработки (очистки). Как исходный 1 амино-3-(4«.аиётамидофенокси)-2-пропиловый спирт, так и промежуточные Шиф(ювы основания представляют собой новые соединения. Исходный указанный продукт может быть получен в соответствие с новым способом. Один из вепиантов осуществления этого способа получения исходных продуктов описан в примерах. Пример 1. Смесь 41,4 г(0,2 мо ля) 3-(4 -ацетамидофенокси ) - 1,2епоксипропана с 300 мл насыщенного спиртового раствора аммиака подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 6 час, после чего приготовленный таким образом раствор выпаривают в вакууме, а выделившийся остаток растворяют в равном объеме серного эфира. Выдерживают 0,5 часа в спокойном состоянии, выделившееся кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством спирта и сушат. Получают 41 г (выход конечного продукта составляет 92%) 1-амино -З-(4 --ацет амидофенокси ) - 2 - пропилового спирта с т.пл. 166-1670С. Вычислено, %: G 58,91; Н 7,19; . Найдено, %: С 59,1О; Н 7,24; N12,1 Пример 2. 22,4 г (О,1 моля) 1-амино-3- 4 -ацетамидофенокси)-2- про пилового спирта, полученного аналогично примеру 1, и 15 г (о, 11 моля) анизаль- дегида растворяют в 200 мл этилового спирта, после чего приготовленный раствор кипятят в течение 1 аса. После этого основную массу этилового спирта отгоняют из раствора и полученный остаток растворяют в 120 мл серкого Чэфира. Через несколько минут происходит кристаллизация продукта. Обр ;зовавшуюся при этом смесь выдерживают далее в спокойном состоянни в течение нескольких часов с последующим отфиа,тровыванием кристаллического вещества, его прокшшкой и сушкой. Получают 32 г (выход целевого продукта 93,5% сг теоретически возможного) 1-(4-метоксибензаль)-вминоi3-(4 -ацетамидофенокси)-2-пропилового спирта с т.пл. 156-157 С. Вычислено, %: С 66,65; Н 6,47; ® Найдено, %: С 64,6О;, .Н 6,44; N8,18 П р R м а р 3. Раствор 22,4 г (о,1 моля ) 1-амино-.3-(4 -аиетамидофенокси)й-пропилового спирта, полученного аналогично примеру 1, 16,5 г (о,11 моля) пиперонала в 200 мл этилового спирта подвергают кипячению в течение 1 часа, после чего смесь выливают в 600 мл смеси воды со льдом. Выделившиееся при этом кристаллическое вещество промывают после этого 50%-ным водным раствором спирта и сушат. Получают 32,5 г (выход целевото продукта 91% от теоретически возможного) 1-(з,. 4 -метилендиоксибензаль)-амино-3-(4 -ацетамидофенокси)-2-прот1лового спирта с т.пл 125126°С. Вычислено, %: С 64,03; Н 5,65; N7,88 Найдено, %: С 64,16; Н 6,04; N7,71 Пример 4, Аналогично примеру 2, но используя 15 г (0,14 моля) бенэальдегида, получают 28 г (выход целевого продукта 90% от теоретически возожного) 1-бензальамино-З-(4-ацетмидофенокси)-2-пропилового спирта с .пл. 125-1260С. . . . Вычислено, %: С 69,21; Н 6,45; «8,96 Найдено, %: С 69,11; Н 7,0; Ц 8,88 Пример 5. 17,1 г (о,05 моля) -(4 -метоксибензаль)-амино-3-(4 -аце- амидофенокси)-2-пропилового спирта, поученного аналогично примеру 2, раствояют в 2 ОО мл изопропилового спирта. После этого в приготовленный раствор добаатяют 5 О мл ацетона и 5 г ()-ного палладия на активированном угле и смесь подвергают гидрогенизацин при температуре 2О С Н давлении 10 атм до момента прекращения поглощения «одорода. Далее

катализатор отфильтровывают, фильтрат AI- паривают до 1/10 его первоначального объема, а остаток охлаждают. Выделивше еся при этом кристаллическое вещество представляет собой 1-изопропиламино-З

4 ацетамидофеноксн)-2-пропиловый сг, ц т, который затем отфильтром.1ва1от и прокмвают последовательно иэопропиловым спиртом, а затем большим количеством воды. Получают 11,7 г (выход целевого продукта 88% от теоретически возможного) продукта с 141-1420С.

Пример 6. 17,8 г (0,05 моля)

1-(3 , .метилендиоксибензаль)-амкном

-3-(4 -ацетамидофенокси)-2-пропвлового спирта, полученного аналогично примеру 3, суспендируют в 150 мл ацетона и добавл ют в приготовленную суспензию 2 г палладия на активированном угле. После этого смесь подвергают гидрогенизации с одовременным встряхиванием при комнатной температуре и атмосферном давпекии до завершения процесса поглощения рассчитанного количества водорода. Далее катализатор удаляют фильтрованием, очищенный от него фильтрат выпаривают, а остаток кристаллизуют из небольшого количества ,серного эфира. Полученное при этом кристаллическое вещество отфильтровывают и последовательно промывают этиловым спир- том, а затем водой. В результате получают 12 г . выход целевого продукта 9О% от теоретически воэк:ожного/ 1-изопропил-

амино-3-(4 -ацега гидофенокси)-2-пропилового спирта с т.пл. 141-142 С.

Пример 7. 15,6 г (0,О5 моля)

1-бензальамино-3-(4 -апетамидофенокси)2-пропилового спирта, полученного аналогично пу имеру 4, растворяют в 200 мл

метилового спирэта, после чего в приготовленный раствор добавляют 50 мл ацетона и 2 г палладия на угле. этого конечную смесь подвэргают гидрогенизации при комнатной температуре и атмосферном давлении до завершения процесса поглощения рассчитанного количества водорода. Далее катализатор удаляют фильтрованием { через очищенный фильтрат пропускаю- -поток хлористого водорода. Выделявшиеся при этом в осадок кристаллический l-ii3o

фопиламино-3-( 4 -ацетамидафенокси)-2-. фопанолхлоргидрат отфильтровывают и загем промывают холодным метилот 1м спиртом до полного удаления из него кислоты. Получают Кг конечного продукта (выход 93% от теоретически возможного с т.пл. 140-141°С.

Предмет изобретения

1.Способ получения 1-изопропилами--t

но-3(4 -ацетамидофенокси)-2 -п-опанспа или его солей с выделением целе юго продукта известными методами, от i и ч а ю:щ и и с я тем, что, с цеЬью у11),|цения технологичес )го процесса, 1-ам (4 -ацетамидофенокси)-2-пропа; ол подвергают взаимпеИствию с аромат ч.,СК1-м альдегидом и полученное при этоь1 .--чрилиденовое производное отделяют обычным способом с последующей гидрогенизацией в среде органического растворителя, например в спирте, в присутствии ацетона.

2.Способ по п. 1, о т л . чающийся тем, что в кач CTI ароматического альдегида используют инизальде-

, гид, пиперонал или бензалъдегиц.