Способ получения производных диазепина Советский патент 1976 года по МПК C07D243/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепкна, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемый способ позволяет получить новые соединения с лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия. Описьшается способ получения производных диазепина общей формулы /х НО-А-С 11 где RI - водород или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода; А - метилен-, этилен-, пропилен-, или триметиленгруппа;кольца В и С могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, трифторметил-. алкил-, или апкоксигруппами с 1-6 атомами утлерода, или их 5-окис(2й или солей с органическими или неорганическими кислотами, заключающийся в том, что соединение общей формулы , YO-CO-A-C N CH-R, где у - углеводородный остаток максимально с 8 атомами углерода; А - прямая связь, или метилен-, этилен-, или этиленгруппа; RI имеет указанное значение; кольца В и С могут иметь указанные заместители, восстанавливают при помощи комплексного гидрида при температуре не выше 20 С в эфирном

растворителе. При необходимости полученньш продукт реакции окисляют в 5-окись или переводят в соль с неорганической или органической кислотой. Целевой продукт вьщеляют известными приемами.

В качестве комплексного гидрида применяют, например, алюмогищзид лития, а в качестае эфирного растворителя - налример, тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир. Восстановление осуществляется, например, при температуре от -15 до +20°С, преимущественно при О-5°С.

Для применения в качестве окислителей для последующего превращения соединений общей формулы I в их 5-окиси подходят преим5Ш ественно перекись водорода или надкислоты при температуре приблизительно от О до 70° С. Подходяидими надкислотами являются, например, надуксусная кислота или надбензойные кислоты. Окислители применяют преимущественно в растворителе, например, надуксусную кислоту в уксусной кислоте и надбензойную кислоту в галогенуглеводородах, как в хлористом метялеие или хлороформе.

Исходные вещества общей форм)шы II Moryi быть получены, ес;ш соедине1ше общей формул

:сн-Е.

III

в которой X означает меркаптогруппу, низщую алкокси- или алкилтиохруппу, в особенности метилтиогруппу иш в соответствующем случае моно- или дизамещенную аминогру1шу, особенно метиламиноили диметиламиногруппу;

RJ имеет указанное значение;

кольца В и С могут быть замещены, как указано в формуле Т,

конденсируют .с алифатическими шщзазидами сложных эфиров дикарбоновых кислот, например, гадразидом метилового эфира щавелевой кислоты или гадразидом этилового эфира щавелевой кислоты. Конденса1шя осуществляется преимущественно при 80-180° С в инертном растворителе, например в н-бутаноле.

Получаемые соединения общей формулы I переводят в их соли с неорганическими или органическими кислотами. Для образования солей применяют, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, хлорную, метансульфокислоту, этансульфокислоту или лимонную кислоту, преимуществе ЯНОВ присутствии растворителя, например ацетона, метанола, этанола, простого эфира или их смесей.

Пример 1.

А. Раствор 0,37 г сложного этилового эфира 6 - 8 - хлор - 4Н - S - триаэоло (4,3-а(1,4Н

бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям при охлажде ши льдом и перемещнвании в течение 15 мин к сусэтензии 0,078 г литийалюминийгилрида в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. После 45мин перемещивания при 0-5° йрибавляют по каплям 0,40 мл 1 н. раствора едкого натра. Неорганические соли отфильтровывают, фильтрат вьшаривают в вакууме и остаток растворяют в 10 мл хлороформа. Промьтают раствор 1 н. раствором едкого натра, затем водой, сущат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекрясталлизоБывают из этилацетата/ петролейного эфира. Получают 6 - фешш - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл.. 210-211°.

Аналогич1П1Ш образом пол чают

из 0,33-г сложного этилового эфира 6 - фенил 4Н - S - триазоло 4,3-а) 1,4 бензодиазепин- 1 карбоновой кислоты 6 - фенил - 4Н - S - триазоло 4,,4 бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл. 205-206° (из этилацетата/петролейного эфира) ; из 0,38 г сложного этилового эфира 6 - (о фторфеши) - 4Н S - триазоло 4,3-а l,4h бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты 6 - (о фторфе1шл) - 4Н- S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл. 195-197° (из | этилацетата/петролейного эфира);

из 0,40 г сложного этилового эфира 6 - (о xлopфe шл) - 4Н - S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты 6 - (о хлорфе1шл - 4Н - S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 - метанол с 235-237° (из этилацетата/петролейного эфира).

Приме1шемьш в качестве исходного вещества сложньш этиловый эфир получают следующим образом. Раствор 3,0 г 2 - (метилтио) - 5 - фенил - 7 хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 4,0 г ги;фазида сложного моноэтилового эфира щавелевой кислоты в 100 мл н-бутанола кипятят в течение 8 час с обратным холодильником. После этого вьшаривают растворитель в вакууме и остаток распределяют

между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу отделяют, промьшают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат при помощи безводного сульфата натрия и вьшаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля при применении смеси этилацетата и гексана (3:2) как растворитель и элюат. Фракщш упариват, однородные о татки объединяют и перекристаллизовьшают из этилацетата/гексана. Получают сложньш этиловый

эфир 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триаэола 4,3-а 1,4 бешодиазепин - 1 - карбоновой кислоты ст.лл. 233-235°.

Пример 2. К расгаору 0,5 г 6 - фенил - 8 хлор - 4Н- S -триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин- 1 - метанола в 1 мл метанола и I мл ацетойа прибавляют при 25° 0,13мл 70%-нон надхлорной кислоты. Оставляют смесь стоять в течение 16 час при О-5° С, отсасьгаают осажденные кристаллы на( нутче и перекристаллиэсяывают кс из смесимета нол/ацетон. Полученный 6 фенил 8 - хлор 4Н - S-трнаэоло (4,3-а 1,4 бензодиаэепин - 1 метанол -перхлорат плавится при 247-250°. 1 исталды содержат эквимолярное количество ацетона. П р и м е р 3. fticTBop 3,11 г м хлор надбенэойн(ж кислоты в 40 мл метиленхж яда прибавляют по каплям в течение 10 ьшн при 0-5 при перемешивании к рлстяору 3,0 г 6 - фения 8 -хлор -4Н - S - триазоло 14,3-а 1,4 бензодиаэепши 1 метанола в 80 мл метиленхлс мда-и П{Я1 растаивающей ледянсж ванне перемешивают рейсционную смесь еще в течение 16 час. Потом сгущают ее в вакууме и прибавляют простев эфир и остроленный эфир. Осажденные кристаллы отсасьшают и перекристаллизовывают двазкды из метанола (этнладетата) эфира. Полученный 6 - фенил - 8 - хлор -4Н - S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 -метанол - 5 - окись плавнтся при 267-269. Формула изобретения 1. Способ получения производных диазепина общей формулы НО-А-С где RI означает водород или алкилгруппу с 1-3 углеродными атомами, А - метиленэтилен-, пропилен- или триметиле нгруппа; кольца В и С могут быть замещены гал м1дом до атомного номера 35, трифторметил-, алкил- кли алкоксигруппами с 1-6 углеродными атомАмн, мяв их 5-окисЫ( или солей, отличающий с я тем, что соединение общей формулы где У - углеводородный остаток с MaKCHMknbHo 8 углеродными атомами; А - прямая связь :или метилен-, зтилиден- или зтилеигруппа; RJ имеет указанное значение; кольца В и С могут иметь указанные заместители, восстанавливают посредством к(плексноп при температуре не выше 20° С в эфирообразном растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде 5-(сиси или соли известными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида применяют алюмопщрид лития. 3.Способ по п. 1,отличающийся тем, что процесс ведут при О-5° С.