Способ получения 2,6-диэтинилпиперазинов Советский патент 1975 года по МПК C07D51/70 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2.6.-ДИЭТИНИЛПИПЕРАЗИНСе

Изобретение касается получения нсюых соединений, в частности пиперааинов, соде жащих этинильные заместители при углеро ных атомах гетероцикла. Такие соединения могут найти применение в качестве полупродуктов для синтеза биологически активных соединений.. Описывается новый способ получения ра нее не известных 2,6- диэтинилпиперазннов общей формулы R -N( сн где R - низший алкил, бензил; алкил с прямой или разветвлен ной цепью, содержащей 2-8 атамой углеро да, бензил, адамантил, оксиалкил, заключающийся в тс, что 1,4-дибррмбутадиен-1,2 подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы R NH , полученное при этом бис-бромалленовое аминопроизводное общей формулы СН СН где R имеет указанное значение, выделяют и повторио обрабатывают первичным амином общей формулы Н , 92 где Н имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом. Процесс желательно осуществлять при нагревании, предпочтительно при 4О-1ОО°С. Для гомогенизации исходных компоненте процесс желательно проводить в присутствии растворителя, например спирта, ацетонитрила, диметилфс мамида, диоксана. 2,6-Диэтинилпиперазины образуются в виде смеси изомере, разделение которой осуществляют и:жестиым способом, либо кристаллизацией их бисхлоргиед атов, либо хроматографированием оснстаний на нейтральной окиси алюминия. Строение целевых продуктов подтверждено данными элементарного анализа, ИКи ПМР-спектрами. В ПМР-спектрах четко проявляются сиг налы, относящиеся к бензильной и алкильной группам при азоте и ацетиленовым про тонам, котфые проявляются В области 1,9 2,2 м.я. в виде характерного дублета с констант Х)й спин-спинового взаимодействия 1,9-2,1., ГЦ. Пример. Получение бис-(1-бромбутадиен-1,2-ил-4)« банзиламина. К раствору 6,4 г (0,06 моль) бензи-. ламина в 4О мл диметилформамида при- f бавляют при 25-35°С 16,2 г смеси изо4 мерных дибрсшидов, содержащей J3,5 г ; (0,О4 моль) 1,4-дибрсйу1бутадиена-1,2, Перемешивают 4О мин, реакционную смесь разбавля1рт водой, экстрагируют эфиром н разделяют ;на нейтральную и кислую фрак-ч дни. Кислотную часть насыщают поташем и экстрагируют эфиром,Из остатка после удаления растворителя отгоняют в вакууме 10-15 мм рт; ст. исходный бензиламин и получают 5,84 г неочищенного бис(1-бромбутадиен-1,2-ил-4)-бензиламина ; (выход 8О%) в виде некристаллизующегося масла. Для очистки продукт хрсматографируют на нейтральной А1 О (И степень активности по Брокману) при элюировании смесь гексана с эфиром. ИК-спектр, см :1960 (OCJ:C), ЗО60 ); ПМР-спектр в СС1 ;5м.д. : 3,19 (двойной дублет, 2 и 6,5 гц, 4Н, aCCHj ), 3.6(синглет, 2Н, РйСН ), 5,28 (уширенный квартет,7 5,9 и 6,5 гц, 2Н, у.СН), 5,89 (двойной триплет, 2 и 5,9 гц, 2Н, -СНВг }, 7,18 (синглет, 5Н, С,Н). Хлорги фат, т. пл. 145 С (спирт). Найдено, % С 44,38; Н 3,96; Hal 48,06; N3,74 Вычислено, %: С 44,38; Н 3,98; Hal 48,20; N3,42 П р и м е р 2. Получение бис-(1-брс 4- бутадиен-1,2-ил-4 )-метиламина, К раствору 1,2 г метиламина в 1О мл диметилформамида в атмосфере азота при-j бавляют при комнатной температуре по каплям смесь изомерных дибромидов (16,2 г) содержащих 8,0 г 1,4-ди-бромбутадиена1,2. При этом температура поднимается до 32 С. Выдерживают 2 часа при 30°С и обрабатывают аналогично списанному. Неочищенный бис-( 1-бромбутадиен-1,2-ил4)-метиламин хрс латографируют на нейт-; ральной окиси алюминия (П степень актива иости) при элюировании смесью петролейнОго эфира с бензолом (5-1О%). Получают ; 3.7г (выходя 42%) бис-(1-бромбутадиен1,2-ил-4)-метиламина в виде светло-ко- ричневого масла. ИК-спектр, 1964: (С-СвС); ПМР-спектр в СС1 ;8 м. д. : 2,07 (синглет, СН N ), 2,87 (двойной i дублет, 2 и 7 гц, ), 5,О (плохо , разрешимый мультиплет, дСН), 5,6 (двойной триплет, J 2 и 6,5 гц, -GHBr ). . П р им е р 3. Получение 1-N-этил-4J -бензил-2,6-диэтинилпиперазина. раствор 1,1 г (0,ООЗ моль) бис-(1- :j бромоутадиен-1,2-ил-4)-бензиламина, 0,90г ; (0,Q2O моль) этиламина выдерживают ., при ксмйнатной температуре в стеклянной ампуле в течение 48 час. Реакционную смесь разбавляют водой, экст{)агируют бензолом. РаствфИтель и невступивший йсх6дный амин выпаривают в BakyyMe, остаток перегоняют из воротничковой колбы. Получают 0,49 г (выход 62%) l-N-этил-4-N-бeнзил-2,6диэтинилпиперазина; т. кип. 82-86 С/0,1 мм рт. CT.;fi,. 1,5432; ИК-спектр, -1 см : ЗЗОО ср., 2112 ел. (СзСН) и нет полос, относящихся к (N н); ПМР-спектр в CCt ; д М.Д.: О,91 и 0,97 (два триплета, 7 ГЦ, ЗН, СН ),2.01 (дублет, 2,2 гц, «СН), 2,О5 (дублет, 2 гц, СН), 3,36 Тсинглет, NCH Pfi ). 7,07 (синглет, С Н ), о о область 2,2-3,6 (перекрывающиеся сигналы других групп). Найдено, %: Ь) 11,53 2 Вычислено, %: N 11,10 Бисхлоргидрат однсаг-о изомера с т. пл. 198- 20О С (разложение, из спирта); ИК-спектр, см : 2130с., 319О с, широкая, плечо 3220 (СаСН). Найдено, %:С121,44; N 8,49 Вычислено, %:С1 21,75; М 8,61 Бисхлоргидрат второго кзомера с т. пл. |152-154 С (разложение); ИК-спектр 213Ос, 3210 с., широкая (СгСН). Найдено, %:Cl21,35 Вычислено, % :Cl21,75 ; П р и м е р 4. Получение 1-{ -изобутил4-N -бензил-2,6-диэтинилпиперазнна. А. Смесь 1,1 г бис-(1-бромбутадиен1,2-ил-4)-€ензиламина, 1Д г (5-кратный избыток) изобутиламина в 8 мл ацетонитрила нагревают в стеклянной ампуле на водяой бане при 90° в течение 10 час. Поело налогичной обработки и перегонки в вакуме получают 0,5-1 г (выход 65%) 1- 4изобутил-4- -бенэил-.2,6-диэтинилпиперазина; т. кип. 12О-130°С (баня) /ОД мм рт. ст;й 1,5302« ИК-спектр, см : ЗЗО D . ср., 2116 ел. () и нет полос, относя щихся к (N-H); ПМР-спектр в СС1 ; i м.д. : 0,8 (дублет, J6,5 гц. 2СН„), 1,85 (мультиплет, СН), 1,96 (дублет, 3 2,2 гц СН), 2,05 (дублет, 3 2,0 гц, г СН), 2,4 (центр уширенного дублета, ОН, СН N) 3,17-3,64 (мультиплет, 2Н, ССНЮ, 3,4 (синглет, ). 7,14 (синглет, С Н 2„ „ Бисхлоргидрат одного изомера с т. пл. 19О С (разложение, из спирта); ИК-спектр см : 2130 ср., 31 ВО с., широкая ( Найдено, %: N 7,68 Вычислено, % : М 7,92% Бисхлоргидрат второго изомера с т. пл. 17О-172 С (из спирта); ИК-спектр, см 2130 ср., 3170 ср., 3220 с. (С5СН). Найдено, % : N 7,62 Вычислено, %: N 7,92 Б. Смесь 1,1 г бис-(1-бромбутадиен- 1,2-йл-4)-бензилам ина, 1,1 г (5-кратный избыток) изобутиламина нагревают при кипячении с обратным холодильником в тече- Hiiti 12 час до, полного исчезновения в реак ционной смеси исходного бромалленового , амина. К смеси добовляют 5 мл воды, раст вор экстрагируют эфиром (3x75 мл). После отгонки э(1ира и перегонки в вакууме получают 0,46 г (выход 6О%) 1-js -изобу тил-4-lsj -бензил-2,6-диэтинилпиперазина. П р и м е р 5. Получение l-lst-(2оксиэтил)-4-)1 -бензил-2,6-диэтинилпипера- зина. Раствор 1,1 г (0,003 моль) бис-(1бромбутадиен-1,2-ил-41-бензиламина, 1,22 г (0,002 моль) моноэтаноламина |В 15 мл диметилформамида нагревают при 1ОО°С в течение 14 час и обычной обработкой выделяют 1- -(2-оксиэтил)-4- N -бензил2,6-диэтинилпиперазин, который очищают хроматографированием на А1 О (П степень активности, масло, выход 48%). В ИК-спектре содержатся полосы псглошения, см : 3300 ср., 2110 и 2120 оч. ел. () и 342О (ОН); ПМР-спектр в CCi О М.Д.: 1,18 (ОН), 2,21 (неразрешимый дублет, 2Н, СН), 2,35-2,8 (6Н, ), 3,26-3,92 (6Н групп, СИ О, ССН N и ). 7,06 (5Н, Cgfl). Бисхлоргидрат с т. пл. 171-173 С (разложение); ИК-спектр, см 1:2130 ср., 319О ,ср., 322О ср. (), 3330 ср., широкая (ОН). Найдено; %: Nl8,O4 Вычислено, %: Ы 8,21 Остаток (масло) не закристаллизовывается. П р и м е р 6. Получение 1,4-| | {Ядибензил-2,6-диэтинилпиперазина. Раствор 1,1 г (0,003 моль) бис-(1бромбутадиен-1,2-ил-4 )-бензиламина, 2,15 г (0,02 моль) бензиламина в 12 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 25 час. Обрабатывают аналогично описанному и перегонкой получают 0,6 г (выход 64%) l,4-,|-Дибeнзил-2,6-диэтинилшfflepaзинa с т, кип. 190220 С (баня)/0,1 мм рт.ст. Основание, представляющее смесь цис-транс-изомеров, хроматографируют на окиси алюминия (нейтральная, И степень активности) элюированием смесью гексана с эфиром (1:1). Фракции, обогащенные одним изомером, брабатывают в эфире сухим НС , хлоргидраты кристаллизуют и из них получают чистые изомеры: циc-l, -дибензил-2,6диэтинилпиперазин, светлоокрашенное масло; 1, 0,67 (А1 О нейтральная, 11 степень активности, система гексан-эфнр 1:1); ПМР-спектр CCi ;5м.Д. (получен на приборе JN.M-4H-lbo с рабочей частотой 100 Мгц) : 2,26 (дублет, 2,2 гц, СН), 2,43 (квартет системы АВХ, Н акС Группы СН N в цикле) 2,76 (квартет системы АВХ, Н экв. группы СН М в цикле), 3,25 ( вырожденный двойной триплет, Н акс. груйпы CHN в цикле), 3,49 (синглет, СН N РК ) 4,27 (синглет, ), 7ГЬ-7,56 (2CgH). Бисхлоргидрат с т. пл. 180-181 С (из изопропилового спирта); ИК-спектр, см : 2135 ср., 3210с. и 3230 ср.плечо (С5СН). Найдено, % : С 68,09; Н 6,12; С1 18,46; N 7,02 Вычислено, % : С 68,27; Н 6,23; .С1 18,30 J4 7,22 транс-1,4-N, N -Дибензил-2,6-диэтинилпиперазин, темноокрашешгое масло, 1 , 0,78 (AI О нейтральная, И степень активности, система гексан-дфир 1:1); ПМРспектр СС1 ; 6 М.Д.: 2,23 (дублет, J 1,9 ГЦ, Н СН), 2,4-2,7 (группы в цикле), 3,27-3,76 (неразрешимый мультип лет, группа СН N В цикле), 3,5 (сииглет, PhCH N), 3,45 и 4,45 (квартет, 3 13 ГЦ, спектр АВ группы PhCH N ), 7,07,6 (2 CgHg). Бисхлоргкдрат с т.пл, 138,5-139,5°С (из диоксана); ИК спектр, см : 2140 ср. 3215 0.3240 с.(). Найдено, %: С 68,13; Н 6,06; С118,2 N 7,09 Вычислено, %: С 68,27; Н 6,23; С1 18,30; N. 7,22 П р и м е р 7. Получение 1-)|-трет- бутил-4-| -бензил-2,6-)о(иэтинилпиперази- , на. Смесь 1,(1-бромбутадиен 1,2ил -4)-бензиламина, 0,9 г трет-бутиламин в 10 мл диоксй1на нагревают в стеклянной ампуле на водяной бане при 90°С в течение 18 час. Реакционную смесь обрабатывают обычным путем и перегонкой в вакуу ме получают 0,44 г (выход V60%) 1- | -трет-бутил-4-К| -бензил-2,6-диэтинилпиперазина с т. кип. 120-146°С (баня)/0,1 мм рт. ст. По данным тонкослойной хроматографии на Af О основание представляет смесь двух изомеров с очень близкими величинами R , поэтому разделить их не удается. Бисхлоргидрат основания получают обычным путем пропусканием газооб;разного НС1 в абсолютном эфире. Твердый аморфный порошок отфильтровывают, т. пл. 9Ос (разложение). При попытке перекристаллизовать из обычных растворителей сильно осмоляется; смолистый остаток при обработке абсолютным эфиром затвердевает. Найдено, %: С1 19,64; N 7,58 Вычислено, %: С 120,06; N 7,92 П р и м е р 8. Получение 1-М-(1,1, 3,3-тетраметилбутил)-4- N -бензил-2,6диэтинилпиперазина. . Суспензию 1,1 г бис-(1-бромбутадиен1,2-ил-4)-бензиламина, О,4 г 1,1,3,3,тетраметнлбутиламина и 0,12 г бикарбоната калия (для связывания выделяющейся бр ом ист (Ж од ор од ной кислоты) в .15 мл этилового спирта кипятят в течение 24 ча Реакционную смесь разбавляют 2О мл воды и экстрагируют эфиром (3x75 мл). После отгонки эфдаа неочищенное вещестI во хромато-трафируют на окиси алюминия аналогично описанному и получают 0,36 г 1-М-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-4М - ) бензил-2,6-диэтинилпиперазин в виде окрашенного масла .(выход л/35%). В ИКспектре содержатся полосы поглощения при 3300 cp,,j2112, 2122 он.ел. (см), характерные для тройной свйзи. Из эфирного раствора при пропускании газообразного НС1 получают бисхлоргидрат в виде аморфного nqpounca с т.пл. ОО С (разложение). При попытке перекристаллизовать из обычных растворителей или их смесей очень легко осмоляется. Найдено, % : 6,43 , Вычислено, %: 6,84 П р и м е р 9. Получение 1-N -адамантил-4- М -бензил-2,6-диэтинилпиперазина. Суспензию 1,1 г (0,003 моль) бис(1-бромбутадиен-1,2-ил-4)-бензиламина, 0,55 г (0,003 моль) хлоргищзата 1-аминоадамантана и 0,15 г бикарбоната калия (для связывания выделяющейся НВч, кислоты) в 2О мл этилового спирта кипятят в течение 24 час. Реакционную смесь обра- бат зшают аналогично примеру 8 и хроматографированием на нейтральной А1 О / выделяют 0,52 г 1-N-адамантил-4-Мбензил-2,6-диэтинилпиперазина, густое масло, выход 46%. В ИК-спектре четко обнаруживаются полосы поглощения тройной связи при 3294 ср., 3306 ср., 2110 оч. ел. и 212О ел. (см-1). Найдено, %: 7,74 Вычислено, %: N 7,8i Пример 10. Получение (3оксипропил)-4 -М -метил-2,6-диэтинилпи11еразина., Раствор 3,О г бис-(1-бромбутадиен1,2-ил-4)-метиламина, 1,5 г 1-аминопропанола-3 в 25 мл диоксана кипятят в течение 18 час до полного исчезновения ис- ходного бромаллена (контроль .методом тонкослойной хроматографии на окиси алюминия) Избыток растворителя и амина выпарив-чют в вакууме, остаток суспендируют в разбавленный KJaOH, экстрагируют бензолом. Очищают путем хроматографирования на нейтральной окиси алюминия и получают 0,74 г 1-К1 - (3-оксипропил)-4-N-метил2,6-диэтинилпиперазина в виде слабоокращенного масла, выход 42%; ИК-спектр, см :ЗЗОб ср.,2112и 2120 оч. ел. () и 343О (ОН). Найдено, %: М 7,49 12«18 2 Вычислено, %: N7,76I Формула изобретения 1. Способ получения 2,6-диэтинилпипераэинов общей формулы сн , где Ц - низший алкил, бензил; R - алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2-S атомов углерода, бензил, адамантил, сжсиалкил, о тличающийся тем, что, 1,4-дибром бутадиен-1,2 подвергают взаимодействию с первичным амином обшей формулы K-Hti полученное при этом бвс-бромалленовое ам нопроизводное общей формулы CH CH CsCHBr СН2СН С СНВГ где 1 имеет указанные значения, выделяют и повторно обрабатывают первичным амином общей формулы Н , где Я имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йя тем, что процесс проводят в среде растритепя, например спирте, ацетонитриле. 3.Способ по пп. 1и2, отлич ащ и и с я тем, что процесс проводят и нагревании. 4.Способ по пп. 1 - 3, о т л и ч ащ И и с я тем, что процесс проводят при -100°С.