СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ДИПЕПТИДОВ Советский патент 1973 года по МПК C07K5/65 

1

Изобретение относится к способу Получения новых соединений - этиловых эфиров дилептидов о-ди- (2-хлорэтил) -амино-Ы-ацетил-ДЬфенилаланина, которые могут найти применение в органическом синтезе пептидов.

Известны способы получения пептидов на основе л-ди- (2-хлорэтил) -амипо-1М-ацетилфеНилаланина, применяющиеся ка-к физиологически активные соединения.

Для получения дипептидов о-ди-(2-хлорэтил)-аминофенилаланина обычно применяемые способы не могли быть использованы, так как последний малодоступен для препаративного полученияПредлагаемый способ получения этиловых эфиров дипептидов о-ди-(2-хлорэтил)-аминоК-ацетил-й -фенилаланина заключается в том, что этиловые эфиры о-нитро-М-ацетилфенилаланинаминокислот восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея, продукты реакции конденсируют с окисью этилена в 40-70%-ной уксусной кислоте при 20°С с образованием этиловых эфиров о-ди-(2-оксиэтил)-амино-Н-ацетил-Л - фенилалаиинамииокислот, которые взаимодействием с хлористым тионилом преврашают в этиловые эфиры дипептидов о-ди-(2-хлорэтил)-амино-Ы-ацетил)Ь-фенилаланина.

Предлагаемый способ представляет практический и теоретический интерес, так как позволяет синтезировать дипептиды о-изомера без использования труднодоступного о-ди-(2хлорэтил)-аминофенилаланина, получение которого связано с циклизацией промежуточных соединений по ортоположению.

Пример 1. Этиловый эфир о-нитро-Н-ацетилфенилаланилфенилаланина. приливают раствор 2,06 г (0,01 моль) N,NIfl. К суспензии 2,52 г (0,01 моль) о-нитроN-ацетилфенилаланина в 20 мл хлороформа приливают раствор 2,06 г (0,01 жоль) N,Nдициклогексилкарбодиимида в 20 мл хлороформа и 1,93 г (0,01 моль) этилового эфира фенилаланина в 20 мл хлороформа. Встряхивают 3 час и оставляют на ночь в холодильнике. Фильтруют, упаривают в вакууме и после кристаллизации из спирта получают кристаллическое вещество с т. пл. 181 - 182°С. Выход 3,42 г (80%).

Найдено, %: С 61,48; N 9,98. CaaHssNsOo.

Вычислено, %: С 61,83; Н 5,80; N 9,84. 16. Вещество т. пл. 156-157°С. Найдено, %: С 57,18, Н 6, 72; N 10,95. CigHssNsOe.

Вычислено, %: С 56,99; Н 6,59; N 11,07. 1е. Полученное подобным образом вещество имеет т. пл. 138-148°С (смесь диастереоизомеров с т. ПЛ1. 163-165 и 140-142°С). Реакция данных веществ протекает по приведенной ниже схеме.

4

NO,CeH,CH,CHCOOH + R - СН - СООС.Н II

NHCOCHsNH, - О - NOsCeH CH CHCONHCH

(I)

N - NH.C..CHCONHCH (П)

О - (), - N - C.H.CHaCH - CONHCH

(III)

о - (C1CH,CH,),N - C.H4CH2CH - CONHCH

R a) - CH.,C.H,; 6) - CH (CHg),; в) - CH.COOC.Hs

П p и M e p 2. Этиловый эфир o-aMHHO-N-aueтилфенилаланилфенилаланина, На.

Па. 4,27 г нит росоединения (0,01 м,оль) в 100 М.Л спирта гидрируют в присутствии никеля Ренея при 45-50°С. Теплый раствор фильтруют, упаривают s -вакууме и получают 3,37 г (85%) аминосоединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 166-168°С (из спирта).

Найдено, %: С 66,59; ,N 10,46.

C22H27N3O4.

Вычислено, %: С 66,49; Н 6,80; N 10,57.

Пб, т. пл. 214-216°С.

Найдено, %: С 61,86; Н 7,88; N 12,21.

Ci8H27:N304.

Вычислено, i%: С 61,89; Н 7,73; N 12,03.

Не, т. пл. 155-158°С.

Найдено, %: С 58,10; Н 7,00; N 10,98.

Ci9H27N3O6.

Вычислено, %: С 58,01; Н 6,86; N 10,68.

Пример 3. Этиловый эфир о-ди-(2-оксиэтил)-амино- N- ацетилфенилаланилфенилаланина.

Ilia. Смесь 1,55 г (0,0026 моль аминосоединения, 10 мл окиси этилена и 60 мл 40%-ной уксусной кислоты оставляют на 48 час при 20°С. После обычной обработки растворитель отгоняют, остаток -выдерживают в холодильнике с серным эфиром 48 час- Твердое вещество перекристаллизо.вывают из спирта и получают 0,76 г (42%) Ilia с т. пл. 90-94°С.

Найдено, %: С 64,20; Н 7,08; N 8,98.

C26H35N3O6.

383712

R /

,

NHCOCH, COOCaHj

NHCOCHg COOCaH,

COOC.Ha J

/

,

NHCOCH, COOCjH,

Вычислено, %: С 64,33; Н 7,21; N 8,66.

III6 - без выделения.

Ills - без выделения.

Пример 4. Этиловый эфир о-ди- (2-хлорэтил)-амино- N- ацетилфенилаланилфенилаланИНа.

IVa. 2,43 г (0,005 моль) оксисоединения, 50 мл сухого хлороформа и 3,35 мл хлористого тиоиила -кипятят 25 мин и упаривают досуха. Полученное масло растворяют в абсолютном сп-ирте, нейтрализуют диэтиламином, фильтруют и снова упаривают. Остаток растворяют в этилацетате, фильтруют и высаживают нетролейным эфиром. После кристаллизации из оп-ирта получают 0,54 г (20,7%) вещества с т. пл. 117--(119°С.

Найдено, %: С 60,03; Н6,49; С1 13,23; N8,18.

С22НззС12НзО4.

Вычислено, %: С 59,77; Н 6,32; С1 13,60; N 8,04.

IV6, т. пл. 140-142°С.

Найдено, %: С 55,79; Н 7,07; 01 14,72; N 8,79.

С22Нз5С12Ыз04.

Вычислено, %: С 55,69; Н 7,35; С1 14,91; N 8,82.

IVe, т. пл. 88-92°С.

Найдено, %: С 53,60; Н 6,36; С1 13,17; N8,01.

С2зНззС12.МзОб.

Вычислено, %: С 53,26; Н 6,48; С1 13,51; N 8,10.

Предмет изобретевия

Способ получения этилового эфира дипептидо;в о-ди- (2-хлорэтил) -амино-М-ацетил- 1Ьфенилалапипа, отличающийся тем, что этиловый эфир о-нитро-Ы-ацетил-1)/.-фенилаланипаминокислоты восстанавли-вают водородом в Присутствии никеля Ренея, полученный продукт конденсируют с окисью этилена в уксусной кислоте с образованием этилового эфира о-ди-(2-оксиэтил)-амино-Ы-ацетил-ДЬ- фенилаланинаминокислоты, который взаимодействует с хлористым тионилом в хлороформе превращают в этиловый эфир динептидов о-ди-(2хлорэти.1)-амино-1 -ацетил-/)Ь - фенилалавииа и целевой продукт выл.еляют известным способом.