Изобретение относится к новому способу получения глазиовина, относящегося к ряду проапорфиновых алкалоидов и обладающего цеппьши терапевтическими свойствами.
Известен способ получения глазиовина из 3-бром-4-бензилокси-5 - метоксифенетилавдина путем конденсации последнего с «-бензиловым эфиром фенилуксусной кислоты с последующим замьжанием изохинолинового цикла, метилированием, восстановлением и дебензилированием в соответствующий 1-бензилизохинолин, пз -которого при облучении УФ-луча.ми получают глазиовин.
Однако использование известного способа получения глазиовина приводит к низкому выходу целевого .продукта, не оревыщающему 7-107о, и, кроме того, в качестве исходного соединения используют З-бром-4-бензилокси5-метоксифенетиламин, который получают довольно слолсиым путем.
Предлагаемый способ получения глазиовина формулы I
«1зО.
НО
заключается в том, что 4-О-:простой или сложный эфир 1-(л-оксибензил)-2-метил-6-метокси7-окси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолпна формулы II
СНзО
S-CH,
10
где ORi представляет собой легко отщепляемую группу простого эфира, например бензильную, или группу сложного эфира, например СНзСОО-, или его производное подвергают избирательному действию азотистой или азотной кислоты и полученное 8-нитрозо-или 8-нитропроизводное формулы III
СНзО где OR) имеет указанные значения, а группа в положении 8 представляет собой нитрозоили нитрогруипу, подвергают восстановлению в соответствующее 8-амино-4 -оксисоединение формулы IV Имеющаяся в соединении формулы III группа простого или сложного эфира при этом удаляется, образующееся нри восстановлении соединение формулы IV подвергают затем действию азотистой кислоты и полученное 8диазосоедипение превращают в целевой продукт и выделяют известными приемами. Предлагаемым способом предусматривается при восстановлении сов-мещение двух стадий: превращение 8-нитрозо- или 8-нитрогруппы в 8-аминогрутпу и одновременное удаление эфирной группы; восстановление осуществляют в подходящем растворителе, например в ледяной уксусной кислоте, в присутствии металла группы платины, предпочтительно палладия на угле, с одновременным восстановлением нитрогруппы и дебензилнрованием. Таким путем можно нолучить 1-(п-оксибензил)2-метил-6-метокси-7-окси-8 -амин-1,2,3,4-тетрагндроизохинолин формулы IV с выходом порядка 93-95%. 8-Амнпопроизводное формулы IV превращают в соответствующее производное диазония лри обработке его раствора в серной кислоте нитритом натрия обычным способом; при нодщелачивании этого раствора вначале выпадает в осадок диазооксид, который при последующем добавлении щелочного соединения снова растворяется в виде соответствующего фенолята. Полученный раствор подвергают в аппарате из стекла пирекс воздействию видимого и ультрафиолетового излучения с помощью ртутной лампы с высоким давлением наров ртути. Таким способом достигается нревращение диазооксида в (±)-глазиовин с большой фотохимической эффективностью и выходом 45-47% в пересчете на примененное 8-а Минопроизводное формулы IV. Облучение производят предпочтительно в атмосфере азота или другого инертного газа в водном растворе, который подщелачивают неорганическим или органическим сильным основанием, прозрачным в УФ-излучения (гидроокись натрия, калия или аммония, гидрат тетраметиламмония и др.) при температуре 0-25° С и содержании диазооксида в растворе 3-25 г/л. Пример 1. Смесь 870 г ft-бензилоксифенилуксусной кислоты, 600 г 4-окси-З-метоксифенетиламииа и 3 л декалина нагревают 3 ч при 160° С в струе азота нри энергичном неремешивании. Затем декалин иснаряют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток растирают в петролейном эфире (т. кип. 80- 120° С) и получают Н-(4-окси-3-метоксифенетил)-4-бензилоксифенилацетамид с выходом 88%; т. пл. 124-125° С. Раствор 760 г этого амида в 15 л ацетонитрила обрабатывают 1350 мл хлорокиси фосфора и нагревают 1,5ч с обратным холодильником. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток переносят в воду и перемешивают в течение 30 мин. Твердая масса после дополнительной промывки водой состоит из 1-(п-бензилоксибензил)-6-метокси-7 - окси-3,4-дигидроизохинолина, который применяют без дополнительной очистки на следующей стадии. Этот продукт растворяют в 10 л метанола, устанавливают рН 8,5 гидроокисью натрия и обрабатывают в течение 30 мин при температуре 25° С боргидридом натрия (180 г). Затем массу перемешивают в течение 60 :.мин при 25° С и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 560 г (77% от теории) 1-(4-бензилОКсибензил)-6метокси-7-окси-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолина с т. пл. 156--15,8° С. Это соединение (480 г) нагревают с обратным холодильником 2 ч в 1150 мл 85%-ной муравьиной кислоты и 1400 мл 34%-ного водного раствора формальдегида. Затем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток переносят в воду и полученный раствор подщелачивают при 10° С гидроокисью аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и помещают при /перемешивании в кипящий спирт (1,5 л). После остывания смеси отфильтровывают образовавшийся осадок и получают 448 г (выход 90% от теории) 1-(л-бензилокснбензил)-2-метил - 6-метокси-7окси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с т. пл. 136-138° С. Пример 2. Раствор 600 г 1-(п-бензилоксибензил) - 2-метил-6 - метокси - 7-окси-1,2,3,4тетрагидроизохинолина в 3 л хлороформа тщательно смешивают при 25-30° С со смесью 266 мл 65%-ной азотной кислоты и 850 мл воды, а затем с 3 г нитрита натрия. Перемешивапие продолжают еще в течение 90 мин при 30° С. После охлаждения раствор профильтровывают и получают нитрат 1-л-бензилоксибензил-2 - метил - 6-метокси-7 - окси-8нитро-,2,3,4-тетрагидроизохинолина, который промывают холодным хлороформом, а затем водой.
