(54) СПОСОБ П ЭОУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ -ТИАЗОЛА ИМИДАЗО-( 2,1-Ь ),i3
Пример. Смесь 17,5 ч. 3-хпорфенацилбромвда, 7,5 ч. 2-аминотиазола и
12О ч. ацетонитрила перемещквают и нагревают в течение 1 ч на водяной бане.
Продукт, выпавший после охлажаения в виде осаака, отфильтровывают и высушивают. Получают 2-имино-3-( 3-хлорбензоилметилТ-тйазолин в ви.це бромистоводородной соли; т. пл. 215-216°С.
1 Г
О
Аг-С-СНаS-/ Тетрагидро- . Основание Точка П71авления, - или дигиаро или соль
ТетрагидроgH2
Дигидро
4
В соответствии с методикой, описанной в примере 1 и проводя замещение З-хлор фенацилбромнца эквимолекулярными количествами подходящих бромметилкетонов с
последующей реакцией взаимодействия
продукта замещения с 2-аминотиазоли(ди)ном, получают соединения, перечисленные в табл. 1, в которой приведены заместители, а также температура плавления указанных соединений.
Таблица
кн
Бромистоводо- 2 3-2 3,5 родная
2О2-2ОЗ
2ОО (разложение) ЗОО (разложение)
252-253,5
276-277 (разложе
2О9-2 0
92-2 02
88,4- 9,4
259-263,5 282-283
Основание 7,,5 Бромисто 98- 98,5
во.породная °С 
П р и м е р 2. Смесь 13,5 ч. 4-нитрофенацилбромвда, 7, ч. 2-(ацетиламино)-тиазола и 8О ч. толубла нагревают в запаянйой трубке при в течГение 96 ч. Образовавшийся (Зсадок отфипьтровывают, промывают кипящим толуолом и перекристаллизовывают из 20 ч метанола. Получают 2(аиетиламино)-3-(4-нитробензоилметил)-тиазолин в ви.ае бромистоводоnnnnhtt гтшм т- ЦП 01 И О О ГроднЬй соли, т. пл. . П р и м е р 3, Смесь , 21 ч 2-имин( 3-.( 3--бромбензоилметил)тиазолчаингвдро бромвда, 16,8 ч. уксусного ангицрвда, 16,8 ч. сухого пиридина и 275 ч, сухого ; хлороформа перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч,После охлаждения реакционную смесь про: мывают раствором гидрата окиси аммония. i Органический слой отделяют, высушивают I и упаривают. Маслянистый остаток растворяют в 2-пропаноле, после чего через раствор пропускают газообразный хлористый водороц. Соль, выделившуюся в вице осадyir-(J-CHz - Sи П р и м е р 4. К смеси 5О ч. 2-имино
-3-С(4-фторбензочл)-мети/ -тиазолингиаробромица и 32О ч. метанола добавляют по частям 12 ч. тетрагидриаобората натрия, тe пepaтypy реакционной смеH, Таблица О
си подцерживают равной О°С с помощью ванны со льдом. По окончании добавления (реакция нает с небольшим выделением тепла) смесь перемешивают 1 ч. . при комнатной температуре. Твердое вещество, ка,, отфильтровывают и высушивают. Получают солянокислую соль 2-(ацетилимино)-3- (З-бромбензоилметил) -тиазол нцина; т. пл. 162-165°С. Следуя методике, описанной в примере 3, и заменяя 2-имино-3-(3-бромбензоилметил)-тиазоли(ди)н эквимолекулярными количествами подходящего 2-имино-З-{ацилметил)-тиазоли(ди)на, получают соединения, перечисленные в табл. 2, в которой указаны заместители и точки плавления полученных соединений. 2
выделившееся в виде осадка, отфильтровывают и фильтрат упаривают. Объединенные количества твердого вещества перемешивают 10 мин со 175 ч 25%-ной бромистоводородной кислоты. Выделившуюся в вице осадка соль отфильтровывают, промывают 2 пропанолом и высушивают. Получают бромистоводородную соль ч1 -2-имино-3 - Г2-гдцрокси-2-(4-фтор(Ьенил.) -этил I-
о -тиазолина, т. пл. 196-2ОЗ С,
Следуя методике, описанной в примере 4 изаменяя бромистоводородную соль 2-амино-3-(4-фторбензоил)-метил -тиааолина эквимолекулярными количествами 2-имино-З- (3-бромбензоил)-метилJ-Tuaзолина получают соединение ot -2-имино-3-( В -гидрокси-3-бромфенетил)-тиазо- лина в вице бромистоводородной соли; т. пл. 245,5-24бОС,
П р и м е р 5. Смесь 15 ч. dl -2-имино-3-( р -гицрокси-3-бромфеиетил) -тиазолингидробромцца, 24 ч. хлористого тионила и 115 ч. уксусного анги,арида перемешивают и нагревают в течение ЗО мин на масляной бане. После этого добав« : ляют вторую порцию (19 ч) тионИлхлори|да и полученную смесь снова перемешиваI ют и дополнительно нагревают ЗО мин с обратным холодильником. Образовавшийся . хлористый ацетил отгоняют при нагревании на масляной бане при 15О-16О°С в течеI ние, приблизительно 2 ч, остальное упари:вают. Маслообразный остаток растворяют в смеси ЗОО ч воды и ЗО ч. концентр трован ной соляной кислоты. Полученный раствор .кипятят несколько минут с активированным углем, отфильтровывают еше горяшм. После охлажаения фильтрата до . комнатной температуры выделяется tBepade вещество
ОН
АГ-СН-СП«-1
H,c-c-it о
рил
Его отфильтровывают и высушивают. Получают хлористоводородную соль dl -2 - -(ацетиламино)-3-( В -ацетокси-3-бромфенил)-тиазолина; т. пл. 143,5-149°С,
Фильтрат, который ранее был отделен, подщелачивают раствором гидрата окиси аммония и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают сернокислым натрием, отфильтровывают и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в ацетоне и полученный
раствор снова упаривают. Твердый остаток перекристаллизовываюХ из смеси 64 ч. бензола и 4О ч. петролейного эфира. Полу чают а t ,-2(ацет тимино)-З-С Я гидрокси-3-бромфенетил).иаэ6лин; т. пл.
151-152°С.
При м е р 6, К суспензии 9 ч. 2
-(ацетилам ино)-3-(3-бромбензилметил )-тиазолицингидрохлорида в 8О ч. метанола добавляют 1,81 ч. боргидрида натрия при О-5°С. По окончании добавления всю реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают из твердого осадка и фильтрат упаривают. Твердый остаток совместно с отфильтрованным твердым продуктом растирают с водой и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток крй сталлизуют из толуола. Получают dl -2 -(aueTHnnNtHHo)-3( ft -гидрокси-3 бромфенетил)-тиазолидин; т. пл. 141,,5°С.
Следуя метопике, описанной в примере 6 и заменяя :2-{ацетиими11о)-.3-(3-бромбензоилметил)-тиазоли(ди)н эквимолекуляр-. ными кол гчествами соответствующего 2-(ацетилимино)3-(ацилметил)-тиазоли(ди)на, получают соединения, перечисленные в табл. 3.
ТаблицаЗ
Тетраги,цроТочка плавления,
Ох-,: или дигиаро85,5-88
Тетрагидро О,5 -112 100-103,5
122-140 138-139 163-164
.; 9
: Ol -Нафтил
awo -Cgii
SCFg-CgH
2,3,4-ЗС1 -C
Тиенил Фурил
ЗС1-CgH
Пример. К смеси 75 ч. dt -2-имино-3-( /3 -гиароксифеыетил)-тиазолин- гвдробромида и 184 ч. тионилхлориаа добавляют осторожно 60О ч. уксусного ангицрица в УСЛОВИЯХ ггройецения реакипи при охлаждении в ванне со льдом. После получения однородной смеси удаляют ванну, служащую для охлажаения реакционной смеси, после чего перемешива от всю смесь при нагревании с обратным холодильником 1О мин. Затем по частям добавляют вторую порцию, состоящую из 96 ч. тионилхлорида, перемешивают все вместе и нагревают дополнительно ЗО мин. Образовавшийся ацетилхлориа отгоняют при температуре реакционной смеси . Остаток упаривают в вакууме. Затем остаток растворяют в смеси 8ОС ч. воды и 8О ч. концентрированной соляной кислоты. После триццатиминутного выдерживания смесь отфильтровывают от некоторого количества нерастворившегося вещества и фильтрат по.цшелачивают 2ОО ч. гидрата окиси аммония, после чего экстрагируют смесь толуолом (последовательно 12О, 8О и 80 ч.). Объединенные экстракты высушивают сернокислым магнием, отфильтровывают, промывают 120 ч. толуола и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в кипящей смеси 32 ч. 2-пропанола и 16 ч. гексана. К этому еше горячему раствору добавляют горячий раствор 31 ч дигиарата щавелевой кислоты в 4О ч 2-пропанола, После охлаждения до 4-С оотфильтровывают твердую соль, промываIQ:Продолжение к табл. 3
118-121
176-184 119-120
142-143 156-156,5
132,5-133 115-116,5
138,5-154 (разложение) 14О-141
158-159 238-246
ЮТ на фильтре 2-пропанолом и высу1иивают, Полушют dl -5,6-дигиаро-в-фенилимиаазо-(2,.-б)-тиазо.поксалат; т. пл. 186,8-187,5°С (с разложением).
Слецуя методике, описанной в примере 7 и заменяя dl -2-имино-3-( у - I -гидроксифенетил)-тиазолин в виде его бромистовоцородной соли эквимолекулярным количеством бромистовоцородного di -2- -имино-3- 2-гиарокси-2-(4-фтрр-фенил-этилЗ -тиазолина, получают dt -5,6-диги,аро-6-(4-фторфенил)-им1щазо-(2,1 -б)-тиазолоксалат, т, пл. 168-173°С.
П р и м е р 8. К 16 ч. хлористого тионила цобавляют 4,5 ч dl -2-(ацетилимино)-3-( Р -гвдрокси-3-бромфенетил)-тиазолина при температуре ниже 1О°С при перемешивании. По окончании добавления всю реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре. После I этого добавляют по каплям 5О ч. уксусного ангвдриаа при температуре ниже 15°С. После окончания добавления отгоняют образовавшийся ацетилхлориа, затем
смесь перемешивают и нагревают 2 ч. Ре; акционную смесь упаривают. Остаток растворяют в смеси 1ОО ч воды и 1О ч соляной кислоты. Раствор фильтруют. Фильтрат подщелачивают раствором гидрата окиси аммония и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают сернокислым натрием и упаривают. Маслянистый остаток растворяют в ацетоне и в раствор пропускают газообразный хлористый воцород. Соль, .
i-11
лившуюся в вице осадка, отфильтровывают и высушивают. Получают хлористоводородную соль dl -2,3,5,б-тетрагицро-6-(3--бромфенил)-имиаазо-(2,1-б)-тиазола; т. пл. 194-1 95.5°С.
Следуя методике, описанной в примере
П р и м е р 9. Раствор 2 ч dl -2-Сацетилимино)-3- 2-гццрокси-2-(2-тиенил)-этил -тиазрлина в 16 ч. тионилхлори-; да и 45 ч. хлороформа перемешивают и нагревают с обра1ным холодильником
1 час. После охлажцения всю смесь экст- i рагируют водой. Кислый водный раствор , отделяют, промывают толуолом, подщела- чивают гидратом окиси аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают сернокислым маг;нием и выпаривают. Маслянистый остаток растворяют в 4О ч ки пя;дего 2-пропанола. К полученному еще теплому раствору добавляют теплый рас- ; твор эквибалентного количества дигицрата щавелевой кислоты в 2-пропаноле. После охлажцения до комнатной температуры ок- . салат, выцбЛившийся в wae осаака, отфильтровывают и выс5Ш1ивают в вакууме. Получают dl -5 6-дигиapo-6-(2-tиeнйл)-имиаазо-(2,1-б)-тиазолоксалат; т. ifti. 192-193°С.
12
л. с
8, и заменяя -2-(ацетилимино)-3{й-гиарокси-3-бромфенетил)-тиазолнаин эквимолекулярным количеством соответст вующего (i 2-(ацетилимино)-3-( и -гиароксиарилэтилтиазоли(ди)на, получают соединения, перечисленные в табл. 4.
Слецуя методике, описанной в примере : 9 и заменяя dt -2-(аиетшимино)3-(2-гиарокси-2-(2-тиенил)-эти; тиазолин эквимолекулярным количеством dt -2- ) -(ацетилимино)-3-(2-фурил)-2-гиарокси- этил)-тиазолина, и соответственно, (ft -2-; -(ацетилимино)-3-( -гидроксифенетил)-тиазолина, получают: cLl -5,6-цигиаро-6-{ 2-фурил )-имдс1аэо-( 2,1-б)тйазолоксалат с т. пл. 166-1 (с разложением) и, соответственно, dl -5,6-дигиаро-6-фенилимиаазо-(2,1-б)-тиазолоксалат с т. пл, 185,5°С (с разложением).
П р и м е р Ю. Смесь 6 ч. dl -2- ; -ацетилимино),црокси-2-{2-тиенил)-этил|-тиазолина и 8О ч. хлорокиси фосфорЗ нагревают на бане с горячей водой 2 ч при 1ОО°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Всю смесь подщелачивают раствором гиарата окиси аммония и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают сернокислым магнием и ynapnUV f 13 вают в вакууме. Маслообразный остаток pacTBOpsnoT в 4О ч. кипящего 2-пропанола К этому еще теплому раствору добавляют теплый раствор эквивалентного количества дигкарата щавелевой кислоты в 2-пропанолв. После охлаждения до комнатной температуры соль, вьшелившуюся в ввде оса.дка, отфильтровывают г и высушивают вакууме. Получают Л- -5,6-дигидро-6- (2-тиенил) -имдцазо- (2,1 -б )-тнаэолоксалатГ т. пл. 193-194°С, Водный раствор этой соли подщелачивают гчцратом окиси аммония и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают над сернокислым магнием и упаривают. Масло образный остаток кристаллизуют из 12 ч, толуола. Твердый остаток отфильтровитвают и высушивают в вакууме. Получают dI -5,6-дигдцро-6-(2-тиенил)-имицазо-{2,1-б)-тиазол с т. пл. 58-62°С. Следуя методике , описанной в примере 10и заменяя dt -2-(ацетилим но)-3-f 2-гвдрокси-2-( 2-тиенил )-этид}-тиазолин эквимолекул{фным кол 1чеством .-2-(ацетилимино)-3-{ уЗ -гидроксифенетил)-тиазолина, получают ai -5,6-дигидро-6-фенилимдаазо-(2,1-б)-тиазолгдцрохлорид с т. пл, 175-177 С, I ПримерИ.К перемешиваемому , раствору 15 ч. dt -2-(ацетилимино)( Л -гвдрокси-4-фторфенил)-пгиазолиди П р и м е р 12, Из 6 ч. dl -2,3, 5,6-тетрагвдро-6-фенилиМвдазо- (2,1 -б) -тиазолоксалата ВБщеляют свободное основание обычными приемами и экстрагируют толуолом. После высушивания упаривают органический раствор. Маслообразный ос- таток растворяют в 80 ч. ацетона и пропускают через раствор газообразный хлористь1Й водород, рсажаенную олянокйсщгго сояь отфильтровывают и высушивают. Попу- 49
Wb
Таблицаб |ia в 6О ч. сухого хлороформа добавляю по каплям 6,8 ч. тионилхлорида при ЗО С По окончании добавления все вместе перемешивают 1 ч. при . Затем добавляв ют по каплям раствор 21,9 ч. углекислого калия в 4О ч. воды при комнатной температуре. По окончании добавления всю полученную смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 1 ч, после чего нагревают с обратным холодильником при продолжающемся перемешивании еще в течение 1 ч. ЗО мин. После охлаждения добавляют 1ОО ч. воды. Хлороформенный слой отаеляют, высушивают углекислым калием, фильтруют и упаривают. Маслянистый оса.аок растворяют в 16 ч. 2 пропанола. К этому раствору добав. , ляют 2-пропанол, предварительно насы- щенный газообразным хлористым воцороиом. Процукт, выделившийся в виде осацка, оафильтровывают и перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают солянокислый d I -2,3,5, б-тетрападро-б- (4 фтор4 енил )-имицазо-(2,1-б)-тиазол с т. пл. 249252°С. Слецуя методике, описанной, в примере 11, и заменяя dt -2-{ацетилимино)„3- (-гЕ1Дрокси-4-фторфенетил )-тиазоЛияг(Н эквимолекулярным количеством at 2-(ацетилимино)-3-( р-гнароксиарилэтил)-тиазолицина, получают соединения, перн численные в табл, 5. Чают солянокислый ,3,5,6-тетрагкд. ро.б-фенилимндазо-{2,1-б)-тиазол, т, йл, 261,5-2б4,5°С. Следуя методике, описанной в примере 12, заменяя хлористоводородную кислоту эквимолекулярным количеством требуемой кислоты, и проводя реакцию с соответствующим 6«.§амещенным 5,6-дигддроимидаао-(2,1-б)-тиазолом, получают соединения, перечисленные в €абл. 6,
Ar-.
Соль
Арип
Табпицаб
Точка плавления, ОС
