Способ получения производных индено-пиридина Советский патент 1974 года по МПК C07D29/12 

Изобретение относится к получению биологически-активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике. Использование известной реакции алкилирования атома азота пиперидинового кольца применительно к 1,3,4,9Ь-тетрагидро 5-метил-индено 1,2-с пиридину дало возможность получить новые физиологическиактивные производные индено-пиридина. Предлагаемый способ получения производных индено-пиридина общей формулы N-A-CO-R где R - низший алкил; циклоалкил, незамещенный или монозамещенный атомом хлора, брома, фтора, метокси-, метилтиогруппой или низшим алкилом, фенил; А - разветвленная или неразветвленная алкилен-группа с 1-4 атомами углерода, заключается в том, что 1,3,4,9Ь-тетрагидро5-метилиндено 1,2-с пиридин или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы X-А-СО-R 5 10 15 20 25 30 где R и А имеют указанные значения; X - галоид, в среде инертного органического растворителя, например, хлороформа, диметилформамида, предпочтительно при 50-70°С, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла, триэтиламина, с последующим выделением целевого продукта известным способом. Пример 1. 2-ацетонил-1,3,4, 9Ь-тетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридин. Смесь 20,6 г 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил2Н-индено 1,2-с пиридина, 18,4 г карбоната калия и 10,7 мл хлорацетона в 130 мл сухого хлороформа разогревают 17 часов, перемешивая до кипения. После охлаждения фильтруют реакционную смесь и промывают фильтрат водой. Сушат сульфатом магния, выпаривают растворитель и растворяют остаток в этаноле. Прибавляют вычисленное количество этанольной соляной кислоты и дают кристаллизоваться. Без дальнейшей очистки получают чистый гидрохлорид 2-ацетонил-1,3,4,9Ь-тетрагидро5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридина с т. пл, 214-215°С. Пример 2. 1,3,4,9Ь-тетрагидро - 5 - метил-2-(2-оксофенэтил)-2Н-индено 1,2-с пиридин. к суспензии 15,8 г гидрохлорида 1,3,4,9Ьтетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридина и 21,65 г карбоната калия в 60 мл диметилформамида капают при перемешивании раствор 12,2 г хлористого фенацила в 25 мл диметилформамида нри 70°С. Дают реакционной смеси реагировать один час при 70°С, затем наливают ее в 1000 мл воды, доводят ее разбавленным раствором гидроокиси натрия до сильно щелочной реакции, экстрагируют бензолом и сушат экстракты сульфатом магния. Растворяют оставшийся после выпаривания растворителя остаток в этаноле и вводят в него вычисленное количество этанольной соляной кислоты. Разбавляют простым эфиром до слабого помутнения и дают медленно кристаллизоваться. Получают чистый гидрохлорид 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил-2-(2-оксофенэтил)-2Н-индено 1,2-с пиридина с т. пл. 202-205°С (разложение). Аналогично примеру 2 получают следующие соединения: 1,3,4,9Ь-тетрагидро - 5 - метнл-2-{5-метил3-оксогексил)-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 184-186°С (разложение) ; 1, 3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил - 2 - (3-оксобутил)-2Н-индено 1,2-с пиридин, т. пл. гидрогенфумарата 185-186°С при разложении с предшествующей т. пл. 144°С; т. пл. метансульфоната 160,5-161,5°С (разложение); т. пл. гидрохлорида 164-166°С (разложение); 1,3,4,9Ь - тетрагидро-5-метил-2- (2-метил-Зоксобутил)-2Н-нндено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 180-182°С (разложение); 1,3, 4, 9Ь - тетрагидро-5-метил-2-(3-оксопентил) - 2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 176-178°С (разложение); 1,3,4,9Ь - тетрагидро - 5-метил-2-(4,4-диметил-3-оксопентил)-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 193-194°С (разложение) . Примерз. 1,3,4,9Ь - тетрагидро-5-метил2- (4-метил-З-оксопентил) -2Н-индено 1,2-с пиридин. К суспензии 18,0 г гидрохлорида 1,3,4,9Ьтетрагидро-5-метил-2Н-нндено 1,2-с пиридина, 28,1 г карбоната калия и 1,3 г йодида калия в 200 мл диметилформамида капают 2 часа раствор 13,2 г 1-хлор-4-метил-3-пентанона, перемешивая при 50°С. Дают реакционной смеси реагировать в течение часа при 50°С, затем разбавляют ее 500 мл бензола. Экстрагируют три раза водой, сушат органическую фазу сульфатом магния и выпаривают растворитель. Растворяют остаток в ацетоне и прибавляют к нему вычисленное количество этанольной соляной кислоты. После перекристаллизации осажденного сырого кристаллизата из метанола/простого эфира получают гидрохлорид названного в заголовке вещества с т. пл. 180-182°С (разложение). Аналогично нримеру 3 получают также следующие соединения: 1,3,4,9Ь - тетрагидро-5-метил-2- (4-оксопентил) - 2Н - индено 1,2-с пиридин, т. пл. гидрохлорида 186--1-88°С; 2 - (4-п - фторфенил - 4 - оксобутил) - 1,3,4, 9Ь-тетрагидро-5-метил-2Н - индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 227-229°С. Пример 4. 2-(3-циклопентил-3-оксопропил) - 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил-2Н-индено U2-c пиридин. К раствору 18,0 г гидрохлорида 1,3,4,9Ьтетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридина и 20,0 г триэтиламина в 100 мл диметилформамида капают раствор 19,6 г 1-хлор-Зциклопентил-3-пропанона в 50 мл диметилформамида, перемешивая при 50°С. Затем дают реакционной смеси реагировать еще 10 минут при той же самой температуре, носле чего разбавляют ее бензолом. Экстрагируют реакционную смесь 4 раза водой и сущат органическую фазу сульфатом магния. Вынаривают растворитель при пониженном давлении, растворяют остаток в метаноле и нрибавляют к нему вычисленное количество этанольной соляной кислоты и простого эфира. Перекристаллизовывают полученный кристаллизат еще раз из метанола/простого эфира; т. пл. гидрохлорида 196-198°С (разложение). Аналогично примеру 4 получают также следующие соединения: 2-(3-циклогексил-3-оксопропил) - 1,3,4,9Ь тетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 194-196°С (разложение); 1,3,4,9Ь - тетрагидро-2 -.« - метоксифенацил5-метил-2П-индено 1,2-с пиридин; т. нл. гидрохлорида 199-202°С (разложение); 2-«-бромфенацил - 1,3,4,9Ь - тетрагидро - 5метил - 2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 233-235°С (разложение) из изопропанола/воды; 2-п-хлорфенацнл - 1,3,4,9Ь - тетрагидро - 5метил-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 230-232°С (разложение) из метанола;1,3,4,9Ь - тетрагидро - 2-п-метоксифенил - 5метил-2Н-индено 1,2-с пиридин; т. пл. гидрохлорида 221-223°С из этанола. Пример 5. 2-ацетонил-1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил-2Н-индено 1,2-с пиридин. Смесь 39,8 г 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метил2Н-индено 1,2-с пиридина и 10,7 мл хлорацетона в 130 мл сухого хлороформа нагревают в течение 17 часов при перемешивании до кипения. Затем реакционный раствор концентрируют и распределяют между бензолом и водой. Органическую фазу выпаривают и остаток растворяют в этаноле. Прибавляют ычисленное количество этанольной соляной ислоты и выделенный гидрохлорид указанного в заглавии соединения несколько раз Перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 214-215°С

Предмет изобретения

Способ получения производных индено-пиридина общей формулы

N-A-CO-R

где R - низший алкил, циклоалкил, незамещенный или монозамещенный атомом хлора, брома, фтора, метокси-, метилтиогруппой или низшим алкилом, фенил;

Л - разветвленная или неразветвленная алкиленгруппа с 1-4 атомами углерода, отличающийся тем, что 1,3,4,9Ь-тетрагидро-5-метилиндено 1,2-с пиридин или его

соль подвергают взаимодействию с соедпнением общей формулы

X-А-СО-R,

где R и А имеют указанные значения, X - галоид при нагревании в среде инертного органического растворителя, например хлороформа, диметилформамида, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся

тем. что процесс ведут при 50-70°С.

15

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла, триэтиламина.