Способ получения амида 4-(4-бифенилил)-4-оксимасляной кислоты или его соли Советский патент 1975 года по МПК C07C103/30 

Oil

Л--/ -с--1:и.

I I .N, H.,

1 II

n

где Ri, Ra, Rs, R4 имеют указанные выше значения, Rs - атом водорода, незамещенный млн замещенный окен-или ннзшей алкокснгрупной алькильный радикал с 1-3 атомамн углерода, нодвергают взаимодействию с восстанавливающим areiiTOjM на основе водорода в среде растворителя, например снирта или воды, с носледующнм выделением целевого ироду :та или нереводом его в соль известным сиособом.

В качестве восстанавливающего агента целесообразно иснользовать боргндрид металла. Восстаиовлеиие нри этом ведут в среде растворителя, наиример метанола, этанола,изоиронанола, тетрагндрофураиа, диоксана, воды ири темиературе О-50°С. В качестве восстанавливающего агента можно также исиользоиать водород. Процесс в таком случае ведут в среде органического растворителя метанола нлн уксусного эфира нри О-100° С и давлении до 100 атм в ирисутствии катализатора гидрогенизации. В качестве катализатора гидрогенизации можно нснользовать, нанример, никель или кобальт Ренея, на.тладнй/животньп уголь.

Пример I. н-Бутиламид 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-оксимасляиой кислоты.

В раствор 11,1 г (0,034 моль) н-бутиламида 4 - (2-фтор-4-бифеиилил)-4-оксо.1асляной кислоты (т. ил. 114°С) в 200 мл этанола нрибавляют порциями и ири комнатной темнературе 1,5 г (0,04 моль) боргидрида иатрия. Смесь иере.мещивают в течение 8 ч нри комнатной темиературе, оставляют стоять на ночь и иейтрализуют нри о.хлажденин льдом разбавлеииой соляной кислотой. Коице1ггрируют в вакууме и ирибавляют к .хлористому метилену и воде. Отделяют названную выше фазу, концентрируют ее и иерекристаллизовывают из циклогексаиа/уксусного эфира. Получают н-бутиламид 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кнслоты. Точка илавлеиия 95-96°С, вы.ход 95% от теоретического.

Пример 2. 2-Оксиэтиламид 4-(2-фтор-4бнфенилил)-4-оксимасляиой кислоты.

Получают аналогично ирнмеру I, из 2-оксиэтиламида 4- (2-фторбифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. нл. 109-110 С) и бороводорода натрия в этаноле. Выход 51,5% от теоретического, т. нл. 100-юге (из уксусного эфира).

Прнмер 3. Проииламнд 4-(4-бнфенил)4-оксимасляной кислоты.

К 5 г (0,0168 моль) ироииламида 4-(4-бнфе11илил)-4-оксомасляиой кислоты (т. нл. 156 -158° С) в 50 мг метанола ирнбавляют иорциями 1,2 г (0,0336 моль) боргидрида натрия нри перемешивании, которое продолжают в

течение 2 ч нри комнатной темиературе. Затем дистиллируют растворитель в вакууме, смещивают остающийся осадок с водой и отсасывают. Остато К на иутче растворяют в хлористом метилене, фильтруют над животным углем и ирибавляют к раствору иетролейный эфир до номутнеиия.

Выкристаллизовывающийся ири этом нроииламид 4- (4-бифеиилил) -4-оксимасляной кислоты плавится нри 113-114° С. Выход 2 г (40% от теоретического).

При м е р 4. Амид 4- (4-бифенилил) -4-окси. масляной кислоты. Получают аналогично нри.меру 3 из амида 4-(4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. ил. 198-199С). Выход 83% от теоретического, т. нл. 136-I37-C.

П р и .м е р 5. Изонроинламид 4-(2-фтор-4бифенилил)-4-оксимасляиой кислоты. Получают аналогично иримеру 3 из изонро 1нламида

4- (2, 4-бифенилил)-4-оксомасляной кислот 1 (т. нл. 132°С). Выход 93% от теоретического, т. ил. 146-147° С.

Пример 6. Проииламид 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-оксимасляной кислоты. Получают

аналогично иримеру 3 из нроннла.мида 4-(2фтор-4-бифенилил)-4-оксо.масляной кислоты (т. нл. 115-116°С). Выход 70% от теоретического, т. нл. 94° С.

При м е р 7. Диметиламид 4- (2-фтор-4-бифенилил)-4-окси.масляиой кислоты. Получают аналогичио иримеру 3 из днметиламида 4-(2фтор-бифенилил)-4-оксо.масля110йкислоты

(т. ил. 87-88°С). Выход 73% от теоретического, т. ил. 114-И5° С.

Пример 8. Этиламид 4-(4-бифенилил)-4оксимасляиой кислоты. Получают аналогично нримеру 3 из этниамида 4-(4-бифенилил)-4оксомасляной кислоты (т. нл. 161 - 162С). Выход 75% от теоретического, т. нл. 128-129°С.

Пример 9. Ди.метиламид 4-(4-бифенилил)-4-оксимасляной 1КИСЛОТЫ. Получают аналогичио иримеру 3 из диметиламида 4-(4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. ил. 125 -126° С). Выход 62%, от теоретического,

т. нл. 73-74 С.

П р и м е р 10. Изоироииламид 4- (2-хлор4-бифеиилил)-4-оксимасляиой кислоты. Получают аналогичио нримеру 3 из нзонроинламида 4-(2-.лор-4-бифенил)-4-оксомасляной кислоты (т. ил. 121 -123°С). Выход 84% от теоретического, т. нл. 137-139 С.

Пример 11. Амид 4-(2-хлор-4-бифенил)4-оксимасляиой кислоты.

Получают аиалогично примеру 3 из амида

4- (2-хлор-бифенилил) -4-оксо.масляной кислоты (т. пл. 166-168°С). Выход 77% от теоретического, т. нл. 89-91 С.

П р и r е р 12. Амнд 4-(2, З-дихлор-4-бифемилил) -4-оксимасляио11 кислоты.

Получают аналогично нри.меру 3 из а.мида 4-(2,3-дихлор-4-бифенилил)-4 - оксомасляной кислоты (т. ил. 185-186°С). Выход 62% от теоретического, т.нл. 149 -150° С.

Пример 13. Диэтиламид 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-оксимасляной кислоты. Получают

ййалогично примеру 3 из диэтиламида 4-(2фтор-4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т, пл. 53°С). Выход 55% от теоретического, т. пл. 67-69° С.

Пример 14. Амид 4-(2-бром-4-бифе11илил) -4-оксимасляиоР1 кислоты.

Получают апалогпчно примеру 3 из амида 4- (2-бром-4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. пл. 175°С). Выход 61% от теоретического, т. пл. 85-87° С.

Пример 15. (4-Гидроксифепил)-амид-4{4-бифеиилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из {4-гидроксифепил) -амида 4- (4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. нл. 191 -192°С). Выход 58% от теоретического, т. нл. 184-185° С.

Прнмер 16. {4-Оксифенил) 4-(2фтор-4-бифеиилил)-4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из (4-оксифенил)-амида 4- (2-фторбифенилил)-4-оксомасляной жислоты (т. пл. 178-180°С). Выход 84% от теоретического, т. пл. 157-158° С.

Пример 17. (4-Этоксифеннл)-амнд 4-(4бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из (4этоксифенил)-амида-4-(4-бифенилил) - 4-оксомаслянойкислоты (т. пл. 181 -182° С). Выход 72% от теоретического, т. пл. 144-145° С.

Пример 18. (3-Трифторметилфенил)амид 4-(4-бифепилил)-4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из (3-трифторметилфенил)-амида 4-(4-бифенилил)-4оксомасляной кислоты (т. пл. 174-176° С). Выход 68% от теоретического, т. нл. 140-14Г С.

Пример 19. (4-Этоксифенил)-амид 4-(2фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из (4этоксифенил) -амида 4- (2-фтор-4-бифенилил) 4-оксомасляной кислоты (т.пл. 158-160°С). Выход 98% от теоретического, т.пл. 141 - 142° С.

Пример 20. (2-Метилфенил)-амид 4- (4бифенилил)-4-оксимасляной кислоты.

Получают согласио примеру 3 из (2-метилфенил)-амида - 4-(4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т.пл. 170-17ГС). Выход 81% от теоретического, т. пл. 148° С.

Пример 21. Пиперидид 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично примеру 3 из пиперидида 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т. ил. 83-85°С). Выход 59% от теоретического, т. пл. 55-57° С.

Пример 22. Морфолид 4- (2-фтор-4-бифенил)-4-окси.масляной кислоты. Получают аналогично примеру 3 из морфолида 4-(2-фтор-4бифенилил)-4-оксомасляной «ислоты (т.пл. 121 ). Выход 88% от теоретического т.пл. 108-109° С.

Пример 23. Амид 4- (4-хлор-4-бифенилил)-4-.оксимасляпой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из амида 4-(4-хлор-4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. пл. 194°С).

Выход 90% от теоретического, т.пл. 180- 18ГС.

Пример 24. А.мид 4-(4-фтopбифeнилил)4-oкcимacлянoй кислоты.

5 Получают согласно примеру 3 из амида 4(4-фторбифенплил)-4-оксомасляпой кислоты (т. нл. ). Выход 66% от теоретического, т.пл. 159-160° С.

Пример 25. (3-Хлорфенил) -амид 4- (410 бифепилил)-4-оксимасляиой кислоты.

Получают согласно примеру 3 из (3-хлорфенил) -амида 4- (4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты (т.пл. 191 -192°С). Выход 96% от теоретического, т.пл. 126-127 С. 15 Пример 26. :У-метилпинеразид 4- (2-фтор4-бифеинлил)-4-оксимасляной кислоты.

Получают аналогично нримеру 3 из А-метилпиперазида 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксомасляпой кислоты (т.пл. 103-104С). Вы20 ход 90% от теоретического, т.пл. 92-94°С.

П р и .м е р 27. Амид 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-оксимасляиой кислоты. 1,36 г (0,005 моль) амида 4-(2-фтор-4-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т. нл. 150-151°С) в 100мл 5 метанола гидрируют при прнменепш палладия на угле (10%-ном) в качестве катализатора при комнатной температуре н 5 атм давления в автоклаве до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отсасывают 30 катализатор и дистиллируют в вакууме. Оставшийся осадок перекристаллизовывают из циклогексана/уксуспого эфира. Получают амид 4- (2-фтор-4-бифенилил) -4-оксимасляпо1 1 кислоты с т.пл. 138°С. Выход 0,6 г (44,3% от 35 теоретического).

Пример 28. Амид 4-(2-фтор-4-бифеи11лил)-4-оксимасляпой кислоты. Гидрируют раствор 5,4 г (0,02 моль) амида 4-(2-фтор-4бифенилил)-4-оксомасляной кислоты (т.пл. 0 150-15ГС) в 200 мл уксусного эфира, прибавляя 0,2 г никеля Ренея при 70° С и 5 атм давления в автоклаве до поглощения рассчитанного количества водорода. Затем отсасывают катализатор, отгоняют растворитель в 5 вакууме и перекристаллизовывают остающийся осадок из циклогексана/уксусного эфира.

Получают амид 4-(2-фтор-4-бифепилил)-4оксимасляной кислоты с т.пл. 137-138° С. Выход 2,5 г (46,4% от теоретического). 0 Пример 29. Метиламид 4-(2-хлор-4-бифенилил)-4-оксимасляной кислоты.

К 6 г (0,02 моль) 5-(2-хлор-бифенил11л)-5гндрокси-1-метил-2-иирролидинона (т.пл. 208 -209° С) в 50 мл метанола прибавляют по)5 циями, размешивая 1,5 г (0,04 моль) бороводорода патрия. По окончании нодачи иродолжают размешивание еще в течение 8 ч при комнатной температуре, отгоняют растворитель, смешивают остающийся осадок с водой 0 и выделенное масло экстрагируют уксусным эфиром. Раствор уксусного эфира сущат н освобождают его от растворителя. Оставшийся осадок кристаллизуют при растирании с циклогексаном/уксусным эфиром. После перекристаллизации из уксусного эфира получают

7

4,5 f метиламида 4-(2-хлор-4-бифе1П1лил)-4оксимасляиой кислоты с т. пл.108-1 ЮС.

Пример 30. Метиламид 4-(4-б11фс 1Илил)-4-оксимасля11ОЙ кислоты.

К 7 г (0,026 моль) смеси из метиламида 4(4-бифеиил)-4-оксомасля1юГ1 кислоты и 5-(4бифенилил)-5-гидрокси-1 - метил-2-иирролидииона в 50 мл метанола частями добавляют, перемешивая 1,9 г (0,052 моль) бороводорода иатрия. По окопчаиин подачи продолжают перемешивание в течеиие 6 ч, затем отгопяют растворитель и к остающемуся осадку прибавляют воду. По истечении некоторого времени сырой продукт кристаллизуется, его отсасывают и иерекристаллизовывают из циклогексана/уксусиого эфира. Получают 4,5 г (64% о г теоретического) метиламида 4- (4-бифепилил) 4-оксимасляиой кислоты с т. ил. 104--1064.

Пример 31. Этиламид 4-(2-хлор-4-бифенилйл) -4-оксимасляиой кислоты.

Получают аналогично примеру 30 из смеси этиламида 4- (2-хлор-4-бифенилил) -4-оксомасляной кислоты и 5-(2-хлор-4-бифепилил)-5окси-1-этил-2-пирролидиноиа. Выход 30% от теоретического, т. пл. 97-99 С.

Пример 32. Амид 4-(2-питро-4-бифепилил)-4-оксимасляиой кислоты. 9 г (0,030 моль) 4-(2-1И1тро-4-бифенилил)-4-океоамида масляной кислоты в 125 мл этапола восстанавливают 1,15 г (0,031 моль) бороводорода натрия при компатиой температуре. Переработку проводят аналогично иримеру 30 и таким образом получают после перекристаллизации пз этилепхлорида амид 4-(2-нитро-4-бифеиилил)-4оксимасляной кислоты с т.пл. 129,5-130С. Выход 88% то теоретического.

Пример 33. (2-Оксиэтил)-амид 4-(2-IП тpo-4-бифeнилпл)-4-oкcимacляиoй кислоты.

Раствор 12,8 г (0,037 моль) (2-оксиэтил)амида 4- (2-нитро-4-бифеиилил) -4-оксомасляиой кислоты в 200 мл этанола восстанавливают при комнатной температуре 1,45 г (0,038 моль) бороводорода натрия аналогично прпмеру 32. Продукт восстановления перекристаллизовывают из этилеихлорида и получаю (2-оксиэтнл) -амид 4- (2-питро-4-бифеиилил) 4-оксимасляной кислоты с т. пл. 114° С. Выход 47% от теоретического.

Пример 34. Диметиламид 4- (2-нитро-4бифенилил)-4-0|Ксимасляиой кислоты. Получают аналогично примеру 3 из 10,8 г (0,33 моль) днметиламида 4- (2-иитро-4-бифеиили;1)-4-оксомасляной кислоты восстановлением бороводородом натрия в этаиоле. Выход 68% от теоретического, т. пл. 120°С (из уксусного эфира).

Пример 35. Амид 4- (3-хлорбифепилил) 4-оксимасляной кислоты. Получают аналогично примеру 1 восстаиовлением амида 4-(3хлор-4-бифепилил)-4-оксомасляной кислоты бороводородом натрия. Выход 87 7о от теоретического, т. нл. 115- 116° С.

Пример 36. Амид 4-(2-циан-4-бифепилил)-4-оксимасляиой кислоты. Получают аналогично примеру 1 восстановлеиием амида 4(2-циан-4-бифенилил)-4-оксомасляиой кисло8

ты бороводородом натрия. Выход 91% от теО-ретичеокого, т.пл. 133-- 134°С.

П р и м е р 37. Амид 4- (2-ами1ю-4-бифенилил) -4-оксимасляной кислоты. Суспензию

8,5 г (0,03 моль) амида 4-(2-питро-4-бифеи11лил)-4-оксо.масляпой кислоты (т. нл. 164- 165° С) в 100 мл этанола гидрируют с 5 г никеля Ренея при комнатной темиературе и давлении водорода 100 атм. Удаляют катализатор, коицеитрируют раствор и получают после перекристаллизации из уксусиого эфира амид 4- (2-амино-4-бифепилил) -4-оксимасляиой кислоты с т. пл. 93-94° С.

1. Способ амида 4-(4-бнфен11лил)-4-оксимасляиой кислоты оби1,ей формулы 1

Ь.1

R

в которой RI - ато.м водорода или галогена,

циаи-, нитро-, или аминогруппа;

- атом водорода нли галогена;

Ra и R4, которые могут быть одинаковыми или

различными, озиачают атом водорода, незамещенный или замещеп1п Й окси- или низшей алкаксигруппой алкильпый радикал с 1-5 атомами углерода, феиильный радикал, который может быть замещеп атомо.м галогена,

трифторметпловой, окси-, низшей алкильной нлн алкоксигрунной, или Rs и R4 вместе с атомом азота означают иезамещеииый или замеи епный низшим алкилом радикал пирролидипа, пиперидина, морфолина или пиперазипа,

или его соли, отличающийся тем, что амид 4(4-бифепнлил) -4-оксомасляной кислоты o6Hi;ci формулы П

О(. -.

ллIIIIxl

.{/ Vr ni-CH.rC-N,

II

R4

или его таутомер оби1,ей формулы

UIL

V/ Ve-eii,

,г

о

в которой Ri, R2, R;; и R4 имеют указанные выше злачения Ra представляет собой атом

водорода, незамещенный или замещепньи окси- или низшей аклокспгруппой алкильпый радикал с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с восстапавливаюии м агентом па основе водорода в среде растворителя, например спирта или воды, с последую91цим выделением целевого продукта или иереводом его в соль известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют боргидрид металла, и процесс ведут5 при температуре О-50° С. 10 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют водород, и процесс ведут в присутствии катализатора гидрогенизации, например никеля или кобальта Ренея, при температуре О-100°С и давлении до 100 атм.