(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТЕНОВ
1
Изобретение относится к способу получения новых замещенных дибензоциклогентенов, обладающих фармакологической активностью.
Известен способ получения 10-алкиламинодибензопиклогептенов конденсапией алкиламинов с 10-СНзЗОз (СН2)-дибензопиклогептеном, обладающих антидепрессивными свойствами. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы I, обладающих ценными свойствами.
Предлагаемый способ получения замеиденных дибензоциклогептенов общей формулы I
где Y, Y, Y - независимо друг от друга - водород, алкил, галоген, алкоксил, трифторметил;
R - диаминоиропаноловый радикал общей формулы И
R,
-C-N-Clio-ClJ-CfbN/
И:
О R,
ОН
где R - водород, алкпл, R2 - водород, алкил, алкенил, Нз-алкил, алкенил, алкинил.
R
Jf
образуют
низший аралкил или
Ь.
гетероцикл, заключается в том. что карбоновая дибензоциклогеитеновая кислота или ее производное общей формулы И1.
у Y
15СОЕ
где R-гидроксил, алкоксил, галоген, группа -C-R
20О
(R - галоген) вступает в реакцию конденсации с диаминопропаиолом IV
И,
95HNR CH -CH-CHjN с:
ОНЕЗ
t
В среде инертных органических растворителей
с последующим, если необходимо, гидрогенолизом в тех случаях, когда Rs - бензил, и выделением целевого иродукта в виде свободного основания или соли с кислотами, з виде рацематов или оитичсских изомеров.
При этом в качестве органических растворителей исиользуются эфир, ароматические углеводороды, в качестве катализаторов для гидрогенолиза - иалладин, нлатина.
Пример 1. 1- Дибензо(а,и) 1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо - 3-(N - бензил-Nизоиропиламино)-2-ироианол и его хлоргидрат.
Добавляют нри иеремешиваиии 13,3 г 1-амино 3 - (1 -бензил-М-изоиропиламино)-2пронаиола к раствору 15,1 г хлористого дибензо - (a,uf)-l,4 - циклогептадиенил-5 карбонила в 45 мл эфира, ири 10°С. Смесь выдерживают црн иеремешиваиии в течение 12 ч при комнатной телмературе. Затем появившийся осадок отделяют, обезвоживают, промывают два раза эфиром, потом сушат в вакууме. Отбирают 20,4 г 1- дибензо-(а,(3)-циклогептадиенил-5-карбоксамидо - 3-(N - 6e}iзил-Ы-изоироииламиио)-2-пропанола в форме хлоргидрата с т. пл. 180°С (с разл.).
Пример 2. l- Дибeнзo-(a,d)-l,4-циклoгептадиенИл - 5-карбоксамидо - 3-(М-бензил1 -г/5ет.бутиламино1 - 2-иропанол и его хлоргидрат.
Аналогично примеру 1 из 16,1 г хлористого дибензо-(a,(i)-l,4 - циклогептадиенил-5 карбопила и 14,9 г 1-амино-З-(-бензил-Ы-грет. бутиламино)-2-пропаиола, получают с выходом 71% 1- дибензо-(а,а )-1,4-циклогептадиенил-5 - карбоксамидо 3-(N-бeнзил-N-г/ er. бутиламино) - 2-иропанол в форме хлоргндрата с т. ил. 218 220°С.
Пример 3. 1- Дибеизо-(а,й()-циклогеитатриеиил- 5Н -5 - карбоксамидо - 3-морфолино-2-пропанол и его хлоргидрат.
Аналогично примеру 1 из хлористого дибеи30 - (a,cf)-цнклогептатр.иешил - 5Н - З-карбонила и 3-морфолино-1-амино-2-пропанола, получают 1- дибензо-(а,с() - циклогептатриенил 5Н -5 - карбоксамидо) - З-морфолино-2-пропанол с т. ил. 160°С.
Приготовляют из пего хлоргидрат, растворяя 387 мг в 10 мл 0,1 п. соляной кислоты и выпаривая досуха раствор.
3-Морфолиио-1-амиио-2-пропанол, повое соединение, получается в две стадии:
1)действием морфолипа па 2,3-эпоксипропил-фталимид;
2)гидразинолизом полученного N-(3-Mopфолиио-2-:гпдроксипропнл)фталимида.
Пример 4. 1- Дибензо-(а,й)-1,4 - циклогептадиенил- 5-карбоксамидо - 3-(морфолино-4) пропанол и его хлоргидрат.
Аналогично примеру 1 из хлористого дибеизо-(а,й)- 1,4-циклогептадиенил-5 карбонила и З-морфолиио-1-амино-З-пропанола, получают 1- дибензо-(а,й )-1,4-циклогептадиеиил5-карбоксамидо -3 - (морфолино-4) - 2-иропанол в форме его хлоргидрата с т. пл. 242°С после перекристаллизации из метанола.
Пример 5. 1- Дибензо-(a,d) - 1.4-ц1:клогептадиеиил - 5-карбоксамидо - 3-пиперидино - 2-пропанол и его хлоргидрат.
Аналогичпо примеру 1 из хлористого дибензо- (a,d)-1,4-циклогептадиенил-5; карбоиила и 3-пиперидино-1-амино-2-проианола, получают 1- дибензо- (a,d) -1,4-циклогептадисНИЛ 5-карбоксамидо - З-пиперидино-2-пропанол в форл1е его хлоргидрата с т. ил. 243-244 С после перекристаллизации из этанола.
З-Пиперидино - 1-амиио-2-пропаиол, новый продукт, получается в две стадии: 1) Действием пииери.1,ина на (2,3-эп(}ксипропил)фталимид;
2) Гидразинолизом полученного (З-иииер ;ди11о-2-гидроксииропил фталимида.
Пример 6. 1- Дибензо-(а,dj-1,4-циклогептадиенилкарбоксамидо-5 - 3-диаллилампио-3-пропанол и его хлоргидрат.
Аналогично примеру 1 из хлористого дпбензо- (а,а )-1,4-циклогептадиеиил-5 карбонила и З-диаллиламино-1-амиио - 2-пропаиола, получают 1- дибепзо- (а,/)-1,4-циклогептйД ;енилкарбокеамидо-5 - 3-диаллиламиио 2-пропапол с т. пл. после перекристалли:5ации из смеси эфира и гексапа 90-Ql C.
Образуют его хлоргидрат растворение.м 390 мг основания в 10 мл 0,1 и. раствора со.чяиой кислоты и выпариванием досуха.
3 Диаллиламино-1-амино-2-пропа1:ол получают действием диаллиламина на ,3-:.поксипропил) фталимид, затем шдразииолизом (З-диаллнламино-2-гидроксипропил) фталимида.
П р и мер 7. 1 - 2,3-Диметоксидибепзо(a,d)-lA- - niiK.iorenгадпен1:лкприокса и Ло-5)3- (Х-трет. бутил-.-бе;гзиламино) -2-иропаиол и хлоргидрат.
Апалогичио примеру 1 из хлористого 2,3диметоксидибеизо- (a,d} - циклогептадиепил1,4 -карбоиила и 3-(N-yper. бутил N-бензиламино)-1-амиио-2-пропаиола получают ,8диметоксидибепзо - (a,J) -1,4 - ииклогеитадиенилкарбоксамидо-5 -3 - (-трсг. бутп.л-л-бс)зиламино-2)-проиаиол с т. пл. 38--УО С.
Хлоргид|)ат этого соединения получаюг растворением 0,516 г основания в 10 л:л 0,1 и. соляной кг.слоты II выпариванис.м досуха.
Пример 8. 1- Дибеизо (а.,:/)-,4-диклoгe iтaдиeиил-5- -мeтилкapбoкcaмидoj -3 - (л-трет.
бутял- -бенз11ламиио))опано;1 ;; :го х/юргидрат.
Аналогично примеру 1 иолучают ;з 3-(.трег. бутил-1 -бенз 1ламино1 -1-ме:илам1:ио-2пропаиола-1 дибеизо(а,) -1,4-;|,иклогеита:1Иснил-N - метилкарбоксамидо-5 -3-(М-г/;ег. бутил-К-бензплампно)-2-и юпанол с т. ил. 0 --104С после перекристаллизации из эфира.
Получают его хлоргидрат, растворяя осмовапие в вычисленном количестве 0,1 и. со.тяной кислоты и выпаривая его досуха.
Пример 9. 1 - Дибензо- (а,и) -1,4-пиклогептадиснил-5-карбоксамидо - 3- (триаллилметил)-амино-2-пропанол и его хлоргидрат.
Аналогично примеру 1 из 3-(триаллилметил)-амино-1-амино-2-пропанола получают 1 дибензо-(а,й) - циклогептадиенил - 5-карбоксамидо - 3-(триаллилл1етил)-амино-2-пропанол с т. пл, после перекристаллизации из циклогексана 118°С.
Получают хлоргидрат 1- дибензо-(а,()-1,4циклогептадиенил - 5-карбоксамидо - 3-(триаллилметил)-амиио-2 - пропанол, растворяя 0,444 г осиоваиия в 10 см 0,1 н. соляной кислоты и выпаривая досуха.
3-(Триаллилметил)-амино - 1-амино-2-пронанол получают действием триаллилметиламипа на (2,3-эпоксипропил)-фталимид и гидразинолизом образованного 3-(триаллилметил)-амино-2-гидроксипропилфталимида.
Пример 10. I - Дибензо- (а,с)-1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо -2 - (р-метилфенилэтнл) а.1ино-2-иропанол и его нейтральный сукцинат.
Аналогично примеру 1 из 3-(р-метилфенилэтил)-амино-1-амино-2-пропанола, получают 1- дибензо - (а,й()-1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо - 3 - (|3 - метилфенилэтиламино)2-иропанол, который выделяют в форме нейтрального сукцината с т. пл. после перекристаллизации из смеси этанола-эфира 140°С.
З-(р-Метилфенилэтил) - амино - 1-амино-2пропанол, новый продукт, получают конденсацией р-метилфенилэтиламина с (2,3-эпоксипронил) фталимидом, затем гидразинолизом образованного -3-р-метилфенилэтил)-амино2-гидроксипропил фталимида.
Пример 11. 1- Дибензо-(й,()-1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо - 3-(Ы-бензил1 -метиламино)-2-пропанол и его хлоргидрат.
Аналогично примеру 1 из 3-(Ы-бензил-Кметиламино)- - амино-2-пропанола, получают 1- дибензо-(а,й) - 1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо -3 - (N-бeнзил-N-мeтилaминo-2-пpoпапол с т. пл. 110°С.
Пример 12. Аналогично примеру 1 из 3трет, бутиламино-1-амино 2-пропанола и хлористого 3-хлордибензо- (a,d) -циклогептадиен1,4- ил-5- карбонила, получают 1- 3-хлордибензо-(a,d) - 1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо -3-г/7ег. бутиламино-2-пропанол, который выделяют в форме хлоргидрата с т. нл. 157-160°С после перекристаллизации из смеси метаиола-эфира.
Хлористый 3-хлордибензо- (a,d) -циклогептадиеН-1,4-ил-5 карбонил получают из 3хлордибензо-(a,d)-I,4 - циклогептадиен-2-она восстановлением по методу Вольфа Кишнера действием бутиллития, затем образованием карбонатов в 3-хлордибензо-(а,й)-1,4-циклогептадиенил-5 карбоиовой кислоте. Эта носледияя превращается затем в хлорангидрид действием хлористого тионила.
Пример 13. Аналогично примеру 1 из хлористого дибензо (а//) - циклогептатриенил 5HJ-5) карбонила и 3-Ту9ег. бутиламино-16
амино-2-пропанола получают 1- дибензо(a,d) - циклогептатриен 5Н - карбоксамидо-5 3-трет. бутиламидо 2-пропанол с т. пл. после перекристаллизации из эфира 117- 118°С.
Из него образуют хлоргидрат растворением в стехиометрическом количестве 0,1 н. соляной кислоты и выпариванием досуха.
Пример 14. 1- Дибензо-(а,с) циклогептатриен (5Hj карбоксамидо-10 -3-Г;оег. бутиламино-2-пропанол и его нейтральный сукцинат.
Аналогично примеру I из хлористого дибензо-(а,й)-циклогептатриенил (5Н)-10) карбонила и 3-трет. бутиламино-1-амино-2-пропанола, получают 1- дибензо-(о,(з)-циклогептатриенил (5Н) карбоксамидо-10 -3-г/ ег. бутиламино-2-пропанол, который выделяют в форме нейтрального сукцината присоединением раствора янтарной кислоты в эфире.
Эта соль имеет т. пл. 159-160°С после перекристаллизации из пропанола.
Хлористый дибензо- (a,d} -циклогептатриенил 5П -10-карбонил получают действием хлористого тиопнла на дибензо-(а,rf)-циклогентатриенил- 5Н -10 карбоновую кислоту.
Таким же путем из хлористого дибензо(а,й)-циклогептадиен-1,4-ил-10 карбонила и 3-(К-грет. бутил- -бензил) - амино-1-амино-2пропанола получают 1- дибензо-(а,)-циклогептадиепил - 1,4-10-карбоксамидо -3-(Ы-т/7ег. бутил-К-бензиламино) - 2 пропанол.
Хлористый дибензо- (a,d) -циклогептадиенил-1,4 -10-карбонил получают действием такого агента хлорирования, как хлористый тионил, на дибензо-(й,с)-циклогептадиен-1,4 10-карбоновую кислоту.
Пример 15. Аналогично примеру 1 из хлористого дибензо- (a,d) -1,4-циклогептадиенил-5 карбонила и З-дибензиламино-1-амино 2-пропанола получают с количественным выходом 1 - дибензо- (a,d) -1,4-циклогептадиенил5-карбоксамидо -3 - дибензиламино - 2-пропанол в аморфном состоянии.
Исходный продукт З-дибензиламино-1-амнно-2-пропанол получают действием дибензиламина на (2,3-эпоксииропил)-фталимид затем гидразинолизом.
Пример 16. 1- дибензо(а,й)-1,4-циклогептадиенил-5-карбоксамидо -3 - N - изопропиламино-2-нронанол и его соли.
Растворяют 12,4 г хлоргидрата 1- дибензо(а,а)-1,4 - циклогептадиенил-5-карбоксамидо 3-(1 -бепзил-1 -изопрониламино) - 2-пропанола в 70 мл этанола. Добавляют к этому раствору 4 г 10%-ного палладия на угле. После продувки азотом осуществляют гидрирование при комнатной температуре и при давлении 50 кг/см в течение 6 ч.
Затем отделяют катализатор и выпаривают досуха фильтрат в вакууме. Сухой остаток растворяют в 50 мл воды, и рН полученного раствора доводят до 2 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты.
