Способ получения производных имидазола Советский патент 1975 года по МПК C07D49/36 

(54) СПОСЮБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

; Изобретение касается получения новых фармакологически активных производных имидазола, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности

Известно, что амиды кислот, амидный азот которых является составной частью ненасыщенного гетероциклического пяти- i членного кольца, отличаются высокой ре, акционноспособностью. К этим амидам относятся также N -ацилимидазолы. В таких соединениях С- N -связь амидной группировки довольно лабильна. В результате нестабильности долгое время не было никаких удовлетворительных методов получения М -ацилимидазолов. Попытки ацилировать различного рода замещен, ные имидазолы по реакции Шоттен-Бау. манна были безуспешны. Вследствие рас- I шепления кольца наряду с муравьиной кис лотой образовывались соответствующие

1,2-диациламиноэтилены. Пригодные синтезы N -ацилимидазолов разработаны лишь в последнее время (например с использованием в качестве ацилирующих агентов кетенов).

- 2

Однако при осуществлении этих спосо, бов удаются или только синтезы имидазолов, замешенных алифатическими ацильными остатками, или получаются только продукты ацилирования основы этого клас са вешеств (имидазола).

Согласно изобретению производные имидазола формулы 1

Rj-C-N II II

-у

, ,

где R - незамещенный или замещенный алкил, ггиклоалкил, аралкил, ария, незамешенный или замешенный гетероциклический остаток;

2 5 водород, незамешенный ил замешенный алкил, циклоалкил, аралкил или арил, незамешенный или замешенный гетероциклический остаток,

получают взаимодействием соединений 4юрмулы 2 R -CO CH-NH-C-R L0 R. -R. имеют указанны М значения, с формамидом с последующим выделением целевых продуктов обычными приема ми. Процесс проводят при 14О-2ОО°С в присутствии разбавителей, предпочтитеаьн при 18О-185°С, и избыточном количест ве формамида. Изобретение касается также получения солей производных имидазола общей форм лы 1 с неорганическими или органическим кислотами. П р и м е р 1, 18О г (0,878моль З-ацетиламино-4-фенилбутанона-{2) нагревают в двугорлой колб, снабженной внутренним термометром и отводной трубкой, с 360 мл (407,5 г; 9,05 моль формамида в течение 1 часа при 185 С После охлаждения до реакционный раствор подщелачивают разбавленным рас вором едкого натра, выделяющееся масло экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают хлористым кальцием и насыщают сухим хлористым водородом. После добавки ацетона выпадает в осадок 1- -ацетил-4-метил-5-бензилимидазолгидрохлорид (В 389), который отсасывают и в присутствии активированного угля многократно перёкристаллизовывают из смеси этанол/эфир. Выход 57,4 г (26,0% от теоретического), т. пл. 175-176°С. Вычислено, %: С 62,27; Н 6,03; с| 14,14, НС € (мол. вес. 250,7 Найдено, %: С 62,26; Н 6,О4; Cf.14,65. 1-Ацетил-4-метил-5-бензилимидааолпикрат; т. пл. 165-167°С (вода/метанол Вычислено, %; G 51,47; Н 3,87; N 15,80. .,4). Найдено, %: С 51,51; Н 3,60; NJ-eog. Пример 2. 18О г (Q,878 моль) 1-ацетиламино-4-фенилбутанона-(2) нагревают в двугорлой колбе, которая снабжена внутренним термометром и отводной трубкой, с 360 мл (4О7,5 г; 9,05 моль) формамида. в течение 1 часа при 185°С. После охлаждения до 0°С реакционный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого натра, выделяющееся масло поглощают в диэтиловом простом эфире, промывают водой, высушивают над хлористым кальцием и пропускают сухой хлористый водород. После добавки ацетона выпадает в осадок 1- -ацетил-4-метил-5-бензилимидазолгидрохлорид (В 389), который отсасывают и при применении активированного угля многократно перёкристаллизовывают из смеси этанол/эфир. Выход 57,4 г (26,О% от теоретического); т. пл. 175-176°С. Вычислено, %: С 62,27; Н 6,ОЗ; . .Сб }4,14. 250, fj. Найдено, %: С 62,26; Н 6,О4; СС 14,65. 1-Ацетил-4-метил-5-бензилимидазолпикрат; т. пл. 165-167°С (вода/метанол). Вычислено, %: С 51,47; Н 3,87; N 15,80. С.зН.М20-СеНдО (мол. вес. 443,4). Найдено, %: С 51,51; Н 3,60; |Ц16,10 Аналогично получают соединения, указанные в таблице. Формула иэобретени я 1. Способ попучешш производных «мидазола формулы 1 i R,-C-N 11 II Ь-Ч/ N I . у где К 4 - незамешенный или замешен ный алхил, циклоалкил, аралкил, арил, незамещённый или замешенный гетероциклический остаток; П2 и RT - водород, незамещенный или замешенный алкил, циклоалкил, аралк или арил, незамещенный или замешенный Гетероциклический остаток, или их солей, ртличающийс я тем, что со единения формулы 2 R« CO-CH-HH-C R4 f-Ih где R. Ro имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с формами/ дом при 140-20О°С, предпочтительно при 18Q-185 С, в присутствии разбавителей с последующим выделением целевых продуктов обычными приемами в виде соли или свободного основания. 2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве разбавителя используют избыток формамида.