Способ получения оптически активных соединений ряда простагландинов Советский патент 1978 года по МПК C07C177/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ПРОСТАГЛАНДИНСВ Coon восстанавливают три-т/ т-бутоксиашо гидридом лития в спиртес последую снятием кетальной защиты с помощью трифторуксусной кнсяоты ij. Однако, в литературе отсутствуют дения о способе получения соединени ряда простагпандинов общей формулы обладающих фармакологической актив Цель изобретения - расширение ас тимента биологически активных соеди ний ряда простагландинов. ГЬставленная цепь достигается те что оптически активное соединение о щей формулы или рацемическое соединение этой ст турной формулы или его зеркальный мер,/ Ij означает Н OR Н OR,, 1.:- защитная па и 1R имеет вышеуказанное чение, восстанавливают в оптически акт соединение обшей формулы Ш x iHgtH80H «.. f %. или в рацемическое соединение этой мулы или его зеркальный изомер, д Q, 1.,, MR-,имеют вышеуказанные зн з 19 лу НИЯ, которое подвергают конденсации с OU -галогензамещенным сложным эфи общей формулы 1у BS , jjoj (i-e-e (ож2б)з Н Н Rg где НаС - хлор, бром или йод, R |4 Я, имеют вышеуказанное значение, 74 пученный продукт подвергают гидролизу для превращения в оптически активное соединение обшей формулы .ОНIRs Ос - d/HztlHaOC-C-t-tOOBae jj н н :R2 (i-ec./iiz5 OR,a А или в рацемическое соединение этой формулы или его зеркальный изомер, где Q-, Tj-R.Ti.,, R«. Н имеют Ч 2 ff вышеуказанное значение. защитные группы гидролизуют и целевой продукт выделяют известными приемами. Наиболее предпочтительными защитными группами являются тетрагидропиранил тетрагидрофуранил, группа структурной формулы V°-fr 24 Т тг где апкип с 1-18 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода;, аралкил с 7-12 атомами углерода, фенил незамещенный или замещенный алкиль ными группами с 1-4 атомами углерода, 22 гз одинаковы или различны, представляют собой водород, апкил с 1-4 атомами углерода, фенил незамещенный или замешенный апкильными группами с 1-4 атомами углерода, или если вместе,-(СИрипи-(СНД-О-(СНроТ, где с|1- 3,4, или 5, t - It2 или 3, а О - 1,2 или 3 при условии, что ()+ С 2,3 или 4, а где ул ДОРОД Ф /«Р означает Н OR или Н OR где -R;J2 - защитная группа вышеприведенного значения, а означает связь гидрок- . сильной группы с кольцом в конфигура/ции альфа или бета, или Rg ОН,если или т, OR. водород. Ry алкил С - С. Спирт обшей формулы /П получают восстановлением лактона общей формулы J водно-метанольным или этанольным раствором боргидрида натрия. Наиболее предпочтительно спирт обшей формулы И (Получают восстановлением лактона обшей формулы Т, литий-алюминийгидридом или диизобутилалюминийгидридом при О-35 С. Для получения соединения структур- нфй формулы Y рекомендуется синтез по Випльямсону. Так, спирт обшей формулы Ш конденсируют с галоидбутиратом или с соответствующим галоидзамещенным сложным эфиром в присутствии основания, например бутиллвтий, фениллитнй, трифенилметиллитий, гидрид натрия или Трет-бутилат капия. Конденсацию проводят в растворителе, например тетрагидрофуране или диметилсульфоксиде, или если применяется литийорганическое соединение, предпочтительно в днметил:формамиде или гексаметилформамиде при температурах от 50 С, предпочтительно при 25 С. После-конденсации соединение общей формулы Y получают общеизвестными способами, например, гидролизом в холодной разбавленной ми-ч неральной кислоте. Продукт структурной формулы I получают из промежуточного соединения У гидролизом защитных групп, например в разбавленной уксусной кислоте, водной лимонной кислоте или в смеси водной фосфорной кислоты и тетрагидрофурана. Пример. (15 R)-15-MeTHn-5-окса-ТЮР|о1., метиловый сложный эфир формулы I, где Q означает CHjOH а) 25,9 г 5 о1-окси-2 |Ь (3KS)-3-метил-3- тетрагидропиран-2-ил (окси -транс-1октенил j з oL-тетрагидропи1эан-2-ил (окси)-циклопентан 1 ot -уксусной кислоты форк1улы II (-аг-лактон) в 150 мл эфира по каплям добавляют в те чение 2О мин в перемещ.таемую взвесь литпйалюминийгидрида (З г) в 5ОО мл эфира. Смесь полтора часа перёмещивают при приблизительно 25 С и охлаждают до , затем добавляют осторожно 4,5 мл воды в 2О мл тетрагвдрофурана, затем 4,5 мл 15%-ного едкого натра и 5 мл воды. Смесь фильтруют через сульфат ма ния, фильтрат концентрируют под понижен ным давлением с получением 25,7 г сое динения формулы Щ. ЯМР (с, м.у. ) : 5,40-5,63; 4,70; 1,30 и 1,23 R 0,35 (тех на силикагеле в этилацетате) 6)(15RS )-15-метил-5-окса- формулы V метиловый сложный эфир, 11,15-бис(тетрагидропираниповый эфир). В раствор продукта стадии а) (25,7 г в 1ОО мл сухого тетрагидрофурана при добавляют, размешивая, 29,6 мл 1,6М н-бутиллития в гексане. Смесь 5 ми размешивают, добавляя затем 10О мл гексаметилфосфорамида, а потом 15 мл триметил-юрто-4-бромбутирата. Смесь 20 ч размешивают при 25С и взбалтывают со смесью 600 мл простого эфира и 6ОО мл воды. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в 250 мл метанола при 0°С и обрабатывают 50 мл хододной воды, содержащей 1О капель . концентрированной соляной кислоть1. Смесь 5 мин рьзмещивают при О С и взбалтывают со смесью 25О мл эфира, 25О мл дихлррметана и 6ОО мл рассола. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с получением 12,9 г продукта ормулы 2. ЯЛЛР («,M.j-D:5,37-5,61; 4,69; 3,67; 3,45; 1,22 и 1, 3 R. 0,50 (тех на силикагеле в 50%-ном этилацетате в скеллизольве В). в) Смесь продукта стадии б) (8, г), 10О мл уксусной кислоты и 50 мл воды 4 ч размешивают при 40 С. Смесь 1взбалтывают с 400 мл холодного этилаиетата и смесью 100 мл 50%-ного едкого натра и 400 мл льда и воды. Органический слой промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле для разделения 15ft,- и 15 S -изомеров с применением бОО г силикагеля, элюируя 5 л смеси ацетонаи дихло)метана (l;l), а затем 1 л ацетона. Первый литр элюата отбрасывают, фракции объемом до ЮО мл собирают. Фракции 5-7 дают 1511-изомер (0,5 г). ЯМРСс ;лл..): 5,43-5,64; 3,68; 3,48 и 1,27. R о 0,42 (тех на силикагепе в смеси ацетон-дихлорметан (l:l). Масс-спектр (П/е) : 602, 3880, 587, 531, 512, 497, 459, 422, 332, 217 и 213 Фракции 28-40 дают 15 S-изомер (0,3 г). ЯMP(c, М.. ) : 5,41-5,57; 3,68; 3,48 и 1,27 Tlj - О,34 (ТСХ на силикагеле в сме.си ацетона и дихлорметана (l:l). Масо-спектр (т/б) : 602,3885, 587, 531, 512, 497, 459 и 441. П р и м е р 2. 2{21Ь (35)-3-(тетрагидропиран-2-ил)-окси -транс-1-октенил}-5 сзС -окси-3 cL (тетрагидропиран-2-ил) оксИ -1 cL-циклопентилj этанол (формула Ш ). Смесь 6,3 г (35)-3- (тетрагидропнран-2-1ш)-окси -транс-1-октенилЗ-5 о -окси-3 oL - (тетрагидропиран-2-ил)- -окси -1 оС-ацетальдегида ( --лактон) и 5О мл 95%-ного этанола обрабатывают. размешивая, при О С раствором 0,6 г натрийборгидрида в 10 мл воды, добавляя его каждую минуту. Смесь размешивают при О в течение 1О мин и взбалтывают с 20 мл воды, мл этилацетата и 150 мл рассола. Органическую фазу промывают рассопом, высушивают и концентрируют под пониженным дaвлeнием с образованием 6,3 г продукта. г 0,2 (тех на сипикагельной пластин к1 в этилацетате в сжеплизольве В (1:1 .../ 1 Примерз, 5-QKca-PQF jMeTHповый сложный эфир, 11, 15-бис тетрагидропираниловый эфир), (формула Y , гд Обозначает / Н .% s- ii-HP,o( К-н-пентип, ТИР -те1рагидропи:ранил-2 Раствор 1,77 г ег-бутилата капня в 30 мл тетрагидрофурана смешивают при О С с раствором 5,8 г -аякпопетз: типэтанола формулы UI (пример 2) в ЗО мл тетрагидрбфурана. Смесь размешивают при 0°С в течение 5 мин, затем добавляют 5 мл триметил-орто-4-бром тнрат (пример l). Размешивание продолжают при в течение 2 ч и 16 ч при 25 С. К смеси добавляют ЗО мл диметилформамида и 0,5 г трет-бутилата калия, смесь размешивают еще 20 ч. Некоторое количество растворителя удаляют в вакууме, остаток взбалтывают с водой и смесью эфира и дихлорметана (3:1). Органическую фазу промывают водой и рассолом, высушивают и концентрируют. Остаток, содержащий сложный ортоэфир, растворяют в 60 мл метанола при О С и обрабатывают 15 мл холодной воды, содержащей 2 капли концентрированной соляной кислоты. Смесь размешивают при О С 5 мин и взбалтывают с 2ОО мл эфира, 5О мл днхлорметана и 2ОО мл рассола. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давле- HHeixf. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в схеплизопьве В, с по лучение Mi 1,35 г продукта. ЯМРСсГ; м.): 5,35,62} 4,68 и 3,63. П р и м е р 4 5-Окса- PQF, метиловый сложный эфир (формула I, где Q означает Н ОНR - метил TV 0-W , ). Смесь 1,55 г 5-OKca-PQF j формулы Ш (пример З) в 40 мл уксусной кио лоты, 20 мл воды и 6 мл тетрагидрофурана 4 ч смешивают при 4О С. Смесь разбавляют этипацетатом, органическую фазу промывают холодным разбавленным раствором едкого натра, водой и рассо лом, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на снликагеле, эгаоируя смесями из 5-1О%-ного этанола и дихлорметана, по лучают 0,33 г продукта. ЯМР(с$ АЛ.д-.): 5,39-5,55j 3,69 и 3,38-3,6. Массспектр триметилсилильного производного (ffl/fi) 588,3738, 573, 577, 498, 483, 471, 427, 408 и 337. П р и м е р 5. 16,16-Диметил-5-окса- , метиловый сложный эфир 11,15-бис(тетрагидропираниловый эфир). Л (формула YQ означает Н ОТНР 4 5 ® R r HPrV ® -C-CH..j,CH3 CHj Раствор6,1 г циклопентилэтанола формулы UJ в 25 мл тетрагидрофурана обрабатывают при -15 С, размешивая, 8,76 мл 1,6 М бутил лития в течение 3 мин. Смесь 5 мин размешивают при ОС, затем обрабатывают 25 мл гексаметилфосфорамида и 5 мл триметил-орто-4- ромбутирата. Смес 16 ч размешивают при 25°С и взбалтывают затем с эфиром и водой. Органическую фазу промывают рассолом и концентрируют под пониженным давлением. Содержащий сложный ортоэфир остаток растворяют в 100 мл метанола, предварительно охлажденного до О С, и обрабатывают 25 мл холодной воды, содержащей 5 капель концентрированной соляной кислоты. Смесь 5 мин размешивают при Н взбалтывают с ЗОО мл эфира, 100 мл дихлорметана и 200 мл рассола. Органическую фа промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЗО-50%-ным этипацетатом в скеллизольве В, с пЬлучением 241 г продукта, и О,5О (тех на силикагельной пластинке в 5О9о-ном этипацетате в скеллизольве в). ЯМР(($;А1-.):5,32-5,62; 4,70; 3,68; 3,37-3,57 и 0,82-0,91, . П р и м е р 6. 16,16-Диметил-5-окса- Р G F L , метиловый сложный эфир (формула 1, где QJ означает / Н ОН ll,,,Rg и 2,3,4 а л/ -альфа).