Способ получения производных пенициллина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D499/12 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/68 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Фармацевтически приемлемые соли целевых соединений включают соли со щелочными или щелочноземельными металлами, такими, как натрий, калий, кальций, магний, или с аминами, особенно с органическими аминами, например с аммиаком, триэтиламииом, диэтаиоламином, дибензиламином. Известный антибиотик - о - сульфобензилпепициллин активен по отношению к грамположи-1 телБным и грамотрицательрым бактериям, включая бактерии рода Pseudomonas, и к штаммам бактерий, резистентным к пенициллину.

Однако при пгроральном введении нельзя создать достаточно высокую концентрацию указанного антибиотика в крови.

При пероральном введении предлагаемые производные пенициллина намного легче всасываются в кровь и ткани из желудочно - кишечного тракта, чем а - сульфобензилпенициллин, и после всасывания сразу же превращаются в а - сульфобензилпенициллин, что позволяет создать высокую концентрацию последнего в крови.

Производные пенициллинов и их соли, получаемые предлагаемым способом, обладают довольно низкой токсичностью и стойкостью, особенно при нагревании и хранении в атмосферных условиях.

Особенно термостойки (при 20-40°С) соли. Все (лединения формулы I при 100°С расплавляняся и из бесцветных становятся коричневыми. Исходные соединения формулы II получают, например, при взаимодействии серебряной соли а - сульфофенилуксусной кислоты с соединением общей формулы J-CHj-R или при взаимодействии трет - бутилового эфира а - хлорсульфонилфенилуксусной кислоты, образующегося при обработке дихлорангкдрвда а - сульфофенилуксусной кислоты трет - бутанолом в неводном растворителе, например в дихлорметане, в присутствии основания, например пиколина или трготиламина, с соединением общей формулы R-CHj-OH в неводном растворителе, например в четыреххлористом углероде, в присутствии основания, например пиколина или трготиламина, с последующим гидролизом полученного соединения общей формулы

VCHCoo-c CHj

- 3

в кнслой среде в присутствии неводного растворителя, ;ипример хлороформа, и концентрированной серной кислоты.

В качестве солей 6- АПК применяют ее соли с металлами, например натрием, кальцием или алюминием, или соли с органическими яминами, например с триэтиламином.

Примером легко разлагаемых эфиров 6-АПК Moiyr служить силиловый. моно- или диэфир, например триметилсилиловый или триметоксисилиловый эфир 6-АПК, полимерный селеновый эфир

6- АПК, сложный эфир алкилолова, например эфир

три - н - бупшолова 6- АПК, сложный алкилсульфоУшлалкиловый эфир, например/3 - метил- или /3 этилсульфонилэтиловый эфир, сложный яцилоксиалкиловый эфир, например пивалоилоксиэтилоиый,

бутирилоксиметиловый или бензоилоксиметиловый эфир, и замешенный или незамещенный фенилалкиловый эфир, например трнфенилметнловый

эфир.

Исходные соединения формулы II можно применять в виде солей с металлами, напримф с натрием, калием или кальцием, или с аминами, например с триэтиламином или пиридином, получаемыми известными способами.

Из реакционноспособных производных соединений формулы II можно назвать галоидангидриды, например хлорангидрид, ангидриды, смешанные ангидриды, например этиловый эфир хлорангидрида угольной кислоты, активированные сложные эфиры и т.п.

При использовании кислот формулы II в свободном виде или в виде соли N - ащширование предпочтительно проводят в присутствии кондейсируюшего агента, такого, как N,N - дизамещенный карбодиимид, например N,N - дициклогексилкарбодиимид; азолид, например N, N - карбонилимидазол, N, N - тионилдиимидазол, и дегидратирующего агента, например N - этоксийарбонил - 2- этокси - 1,2 - дигидрохинолина, хлорокиси фосфора, алкоксиацетилена.

В случае применения конденсирующего агента реакция, по-видимому, протекает с о азованием реакционноспособного производного карбоновой кислоты.

Обычно эта реакция более избирательно и гладко протекает в среде инертного растворителя, например воды, ацетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана, дихлорэтана, пиридина, диметкланилина, диметилформаМИДа (ДМФА), диэтилацетамида, диметилсульфоксида (ДМСО), этилацетата, бензола или их смесей.

N- Ацилирование 6-АПК карбоновой кислотой формулы II в присутствии конденс1фующего агента предпочтительно проводят в ДМФА, хгороформе, ацетоне, дихлорметане, метилизобутилкетоне, Диоксане или этилацетате.

При использовании галоидангидрида карбоновой кислоты формулы II N - ацилирование чаше всего осуществляют в присутствии органического основания, такого, как третичный амин, например триэтиламин, пиридин, хинолин, изохинолин, или неорганического основания, например карбоната, гидроокиси или бикарбоната щелочного металла. При применении легко разлагаемого эфира

6-АПК N - ацилированне проводят в феде инертного растворителя, например хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола.

Лакцию обычно проводят при (-10) - 50, предпочтительно при (-10) 10° С, в течение

30-90 мин в присутствии неводного органического растворителя.

При использовании легко разлагаемого эфира 6-АПК для удаления легко разлагаемой группы применяют известные способы. Например, при использовании силилового или селеншого эфира реакционную массу или продукт реакции обрабатывают спиртом, например метанолом или этаиолом, или водой.

Полученные целевые соединения извлекают из реакционной массы известными методами, например экстракцией, конценгрщюванием, лиофилизацией. Обычно целевые соединения извлекают из реакционной массы в виде свободных кислот или их солей, из которых можно получить свободный пенициллин или другие фармацевтически приемлемые соли. Свободный пенициллин можно также превращать в фармацевтически приемлемую соль.

Для дополнительной очистки применяют известные методы, например фоматографию или перекристаллизацию.

Поскольку целевые соединешя формулы I содержат асимметрический атом углерода, возможно получение свободных оптических изомеров и рацематов, которые разделяют на отдельные изомеры известными методами, например хроматографией. Оптические изомеры могут быть получены также при использовании оптически активной карбоиовой кислоты формулы II или ее реакционноспособного производного.

Во всех примерах ИК-спектр сниманп на таблетке КВг, а спектр ЯМР (dg ДМСО) при 60 мгц.

Пример.В 16 мл сухого эфира растворяют 2,72 г а - 2 - метилпрошшсульфофенилуксуснот кислоты, добавляют 0,94 мл хлористого тионила и 0,04 мл ДМФА, кипятят S час с офатным холодиль. никем, концентрируют в вакууме для удаления непрореагировавшего хлористого тионила и получают соответствующий хлорангщфид.

В 6 мл сухого хлороформа суспеншфуют 2,16 г . (О ,01 моль) 6-АПК, добавляют 3мл гексаметилдисилазана, кипятят 1 час с обратным холодильником, концентрируют в вакууме при 50°С (снаружи) и получают сиршоофазный остаток.

Сиропоофазш ш остаток растворяют в 120мл дихлорметана, охлаждают до -40° С и добавляют 1,3 мл хшюлина. Раствор полученного хлорангидрида в 40 мл дихлорметана прикапывают за HiO мин, охлаждают льдом в течение 1 час, прибавляют последовательно 120 мл холодного эфира, 80 мл холодной воды и 200 мл холодного эфира и приливают 10%-ную соляную кислоту до рН 2,0. Эфирный сдой промывают 80 мл холодней воды, приливают 60 мл воды и постепенно добавляют 9,2 мл 1 н. гадроокиси натрия. Водный слой собирают и после удаления растворителя лиофилизируюг, 4,3 г натриевой солий - 2 - метилпропилсульфобензил|Пенициллина (натриевая соль соединения формулы I, где R - изопропил).

ИЮспектр, 3350., 2975, 1770, 1690,1612, 1520,1360,1166,935,692.

Спектр ЯМР, М.Д.: 0,80 (ЗН, S), 0,91 (ЗН, S), 1,50 (6Н, t), 1,90 (Ш, мультиплет), 3,90 (1Н, S), 3,95 (2Н, d), 5,40 (2Н, d), 5,90 (1Н, S),7,42 (5Н), 9,15 (Ш, цпфокий).

Вычнслено,%: С 50,74; Н5,29; N5,92; 813,63.

CjoHjsNjSiOTNa;

Найдено,%: С49,80; Н 5,61; N 5,92; S 13,38

П р и м е р 2. Повторяют пример 1, используя 0,01 моль карбоновой кислоты формулы 1, причем 1 н. гидроокись натрия добавляют до рН 7,5.

Характеристики полученных натриевых солей общей формулы

Н Н

( V-CHdONH

YP I 80зСН2Н

Н

CooNa

40представляющих собой порощки от белого до

, бледножелтоватого цвета, приведены в табл. I.

Таблица 1 -CH2-dH JJ}a Нз - 0-СН2 СНд 5 --CH-CHz-CHa-CH бНз -fH-CH S CHs -сн-онг-СНд CHjj-CHs ОгАО,$гЛ1а Z.r -СН2-С-СНз tH5

-c«H,,w,o,s,No ™;-ад,2,77.

Найдено,%: С 51,78; Н5,98; N 5,50; S 12,05. 3350,2960, 1770,1690,1610, 0,82,0,92, 1,43,1,50, 1515,1360,1166,930,730,690 1,62,3,87 (IH, S); 4,15 Вычислено,%: С51,75; Н5,54; N5,75; 813,14. Найдено,%: С 51,00; Н 5,79; N5,68; S 13,01. 3350,2960, 1770,1690, 1613, 0,82 (t); 1,41,1,50,1,60 1520,1360, 1165,945,690 3,83 (1H,S); 3,30 (2H,S); 3350,2970,1770, 1690,1610, 0,87 (t); 0,79,0,90, 1,40, 1510,1360,1165,940,6901,50,1,61,3,96 (1Н, S); 3370, 2970,1775, 1690, 1610, 0,81 (мультиплетУ; 1,40,1,48 1520,1355,1165,935,6901,59,336 (1Н, S); 4,03 (2H,d); 3350,2970,1770,1690, 1610, 0,86 (t); 1,43,1,51,1,62, 1510,1355,1165,930,6903,91 (Ш, S) ; 4,09 (2H,d); Вычислено,%: С 52,70; Н 5,79; Найдеио,%: С 51,75; Н 5,89; 3350,2960,1770,1690,1612, 0,89 {9Н, S); 1,45,1,58, 1515, 1360,1163,937,730,690 1,67,3,92 (1Н,5); 4,12 (2Н, t); 5,37 (2Н, мультиплег); 5,90 (1H,S); 7,48 (5Н); 9,15 (IH, широкий) 5,35 (2Н, мультиплет) ; 5,85 (Ш, S); 733 (5Н); 9,10 (1Н, широкий) 4,04 (2Н, d); 5,42 (2Н, мультиплет); 5,90 (1H,S); 7,45 {5Н); 9,12 (Ш, широкий) 5,33 (2Н, мультиплет); 5,86 (Ш, S); 735 (5Н); 9,10 (Ш, широкий) 5,37 (2Н, мультиплет); 5,85 (1Н, S); 7,35 (5Н); 9,05 (Ш, мультиплет) N 5,59; S 12,77. N5,52; S 12,71. (2Н, t); 537 (2Н, мультиплет); 5,88 (lH,d); 7,40 (5Н); 9,10 (Ш,широкий). -(ЗН2-СН-СН2 -СН5 10 -CH2-CHrCH JS3 - С-СН2-СН2-СН5 1Н5 12- СН-(ЗН2-(5Н2-СН2-СН -CH-CH2-CH J j 5 L .СН5 . fiH-f Hi S СН СН,д СН2-СНз 16 -СН-СН2-СН2-СНд (JHg-CHj -СН2(СН2) СНз 3350,2960, 1770, 1690, 1610, 0,87 (t); 0,81,0,90, 1,42 3350,2960,1770,1685,1610, 0,80,0,85,1,41,1,50,1,62, 3350,2960,1770,1690,1610, 0,80(8); 1,08,1,36,1,46, 1520,1355,1165,954,690 1,59,3,85 (ЗН, S) ; 5,30 3360,2970,1775,1695,1615, 0,88 (t); 0,80,0,91, 1,41, 1520,1360, 1170,940,692 1,52,1,63,3,95 (1Н, S); 3350,2970,1770,1690,1610, 0,82 (мультиплет) ; 1,42,1,51, 1515, 1360,1165,935,690 1,61,3,84 (1H,S); 4,00 3400,2970, 1770,1685, 1610, 0,79 (S); 0,73,0,2, 1,40, 1520,1355,1165,940,690 1,50, 1,61,3,93 (ЗН, S) ; 3400,2980,1770,1690,1610 0,79 (S); 0,89,1,42,1,51, 1520,1360,1170,930,690 1,62,3,95 (Ш, S); 4,15 (2H,d); 3350, 2960, 1770, 1690, 1610, 0,91 (мупьтиплет); 1,10, 1,40,1,50, 1520,1355,1165,935,690 1,60,3,92 (1Н, S) ; 4,03 (2Н, d) ; 3350,2960, 1770, 1690, 1615, 0,77,0,89, 1,25 (S) ; 1,39, 1520,1360, 1165,930,690, . ll,50,1,60, 3,85, (IHS); 4,00 1515, 1360, 1165,930,690 1,50, 1,61,3,87 (1H,S); 4,13 (2Н, t) ; 5,40 (2Н, мультиплет) ; 5,91 (1Н, S); 7,46 (5Н); 9,13 (1Н) 1520,1355,1165,935,690 3,86 (1Н, S) ; 4,12 (2Н, t); 5.36(2Н, мультиплет) ; 5,85 (1Н, S); 7.37(5Н); 9,10 (1Н, широкий) (2Н, мультиплет); 5,87 (1Н, S); 7.38(5Н); 9,10 (Ш, широкий) 4,05 (2H,d); 5,45 (2F1, мулыиплет) ; 5,95 (1H,S); 7,45 (5Н),9,20, (1Н, широкий) (2Н,d); 5,40 (2Н, мультиплет); 5,88 (1H,S); 735 (5Н); 9,15 (1Н, широкий) 5,40 (2Н, мультиплет); 5,98 (1Н, S) ; 7,43 (5Н) ; 9,15 (Ш, широкий) 5,40 (2Н, мультиплет) ; 5,92 (Ш, S); 7,45 (5Н); 9,15 (Ш, широкий) 5,35 (2Н,мультиплет); 5,88 (1H,S); 7,45 (5Н); 9,15 (1Н, широкий) (2H,t); 5,35 (2Н, мультиплет) ;5,91, (IH); 7,45 (5Н),9,05 (Ш,широкий)

Продолжение таблицы 1

4

3350,2970.1770. 1690,

-СН2-)} 4,4 1610.1520,1360,1165, 940, 840, 690 CHj

г u м n гВычислено,%: С 55,44; Н 6.24; N 5,29; S 12,10.

,|Ni07SiNa Найяено,%:С53,68; Н6,51; N2.20; 811,98. ° - СН-С«2-СН( СН2-СНз4.2 - уН-СН2-СН2-СН2-СНз СНг-СНз,4.2 - СН2(СН2)5-СН 23 «5 -С -СН2(СН2)2-С1Нз.4.5 (Нт 24 - 5Н-СН2-СН2-СН5 LxXJHs СНхсн; 25- СН-СН2-СН2-6Н455« СНз

0,78,0,88,0,84(5); 1.05 (d); 1,37,1,45,1,56, 3,76 (2H,S); 3,85 (IH.S); 5,35 (2Н,мультиплет); 5,83 (1H,S) 7,35 (5Н),9.05 (IH, мультиплет) 3370.2970.1770.1690.1615. 0.78.0.85.1.10 (t); 1.40 1518,1355.1165.925.685 1,50,1.62.3,89 (1Н, S) ; 4.00 3350.2960.1770.1690.1610. 0,90 (мультиплет); 1.23(8); 1.43 1520.1360.1168,933.690 1.52.1,63.3,95 (1Н. 8); 4.11 3350.2960.1770.1690.1610. 0.78.0.89.1.18 (S); 1.40. 1520.1360.1165,930.690 1.49.1.59.3.91 (1H.S); 4.12 3370.2970.1770,1690.161й. 0.85(8); 1.14.1.40,1.49 1520.1357.1167.945.690 1,60,3,84 (3H.S); 5.37 (2Н.мультяплет); 3350.2970.1770.1690.1615. 0.78.0.88.0.91.1.39.1.49. 1525,1360.1170.935.690 1.60.3,98 (Ш. 8); 4.07 (2Н. d); 3350.2960.1770.1690.1610, 0.77.0.88.1,20 (8); 1,44. 1525,1855.1165.935.690 1.51,1.63.3.90 (Ш. 8); 3.98 (2H.d); 5.30 (2Н.мультиплет); 5.85 (Ш, S); 7,40 (5Н); 9,20 (Ш. широкий) (2Н. d); 5.40 (2Н. мультиплет); 5.90 (Ш. S); 7,45 (5Н); 9.15 (Ш. широкий) (2Н. t); 5.40 (2Н. мультиплет); 5.91 (1Н,8);7.42(5Н);9.05 (Ш, широкий) 5.86 (1Н.$); 7.40 (5Н); 9,15 (Ш, широкий) 5,42 (2Н,мультиплет); 5,82 (Ш.8); 7.40 (5Н); 9.15 (Ш. широкий) (2Н. d); 5,42 (2Н. мулыиплет); ff,ffO (14, S); 7,35 (5Н);р,/(3(Ш.широки -CH2-CH-(5H2-C-CHs -C-CH2-CH2-CH :J5 CHs |H;CH. 4., - C-ICH2)4-CH5 4.5 IjHs 31 -СН.СН2)5СНз ;н2(сн2)2СНз -.з -f-CH2lCH2)2-CHc:S«55.0 ена CH2UH2)5-Crx 5 tH5 СН(СН2). сн,-сн, 2-СН5 СН2-СН5 -с-снг-снС йг СН2- СНд

Продолжение таблицы 1 3350,2960,1770,1690,1612, 0,87(5); 1,30-1JO, 1,43 1360,1165,930,730,690 1,50, 1,62, 3,92 (Ш, S) ; 4,20 3350.2960, 1770, 1690, 1615 0,80,0,85 (S); 0,91, 1,20 (S); 1520,1360. 1160,930.690 1,35. 1,45,1,55, (ЗН, S); 3350.2960, 1770.1690, 1610,0,79,0,89, 1,39, 1,50,1,60, 1520. 1360. 1160.930,690 1,98 {1H,S); 4,05 (2H,d); 5,43 5350,2960, 1770, , 1610. о.82 (S); О, 89,1,18,(S); 1.33, 1520.1355,1165,935,690 1,42,1,51. 3,8 (); 5,34 3400.2950, 1770, 1685, 1613, 1,62,8,93 (1H,S); 4,10 (2H,d); 1358.1168,935.6905,40 (2Н, мультиплет); 6,9(IH,S): 3350,1770,1690.1610,1365,0,85 (S) ; 0,82,0,91,1,16 (S) ; 1168,950.692,29601,43,1,50,1,60,3,85 (ЗН, S): 3350,2970.1770,1690,1615,0,80,0,90,1,15 (S); 1,41, 1520.1360.1160,930.690 1,50, 1,61,3,86 (IH, S); 4,02 3350.2960. Ц70. 1690,1620,0,78,0,91, 1,20 (S); 1,43 .1360.1165.930.690 1.53, 1,63,3,92 (IH, S) ; 4.0э, 350.2940.1770.169У, 1615 ,0,80,0,89,1,38, 1,48,1,59, 1520. 1360,1165,930,690 3,83 (3H, S) ; 5,40 (2H, мультиплет); (2Н, t); 5,40 (2Н, мулышитет); 5,90 (1H,S); 7,45 (5Н); 9,10 (Ш, широкий) 5,35 (2Н, мультиплет); 5,86 (1Н. S); 7,37 (5Н); 9,10 (1Н,широкиГО (2Н, мультиплет); 5,90 (1Н, S) ; 7,45 (5Н); 9,10 (Ш, широкий) (2Н, мульткплет) ; 82 (1Н, S)i (5Н); 9,05 (1Н,ишрокнй); 0,88 (t); 1,22 (S); 1,43,1,52 7,45 (5Н); 9,13 (IH, широкий) S,40 (2H, мультиплет); 5,90 (1H,S); 7,40 (5H); 9,10 (IH, широкий) (2H, t); 5,38 (2H, мультиплет); 5,90 (1H,S); 7,40 (5H); 9.06 (IH, широкий) (2H,d); 5,41 (2H, мультвдлет); 5,85 (IH, S); 7,42 (5H); 9,07 (IH, широкий) 5,83 (1 И, S); 7,38 (5H); 9,08 (IH, широкий)

Номер

Выход, г соединенияСН( (JH, -CH2(CH2) 38 ртг-СНз -с-снг- 5н2-сн 55з CH(CH2) -CH(CH2)s-CHs Я -dH{CH2) «H -CHj53 42 CHtCH2)g - (JH5 Ц-сн,,,

Продолжение таблицы 1

-I

Спектр ЯМР, м.д.

ИК-спек:тр, см 3350,2940,1770,1690,1615, 0,82 (d); 0,85,1,21 (S); 1,38, 1520,1360.1167,940,730,689 1,48,1,60,3,88 (Ш, S); 3,95 350,UU, 1770,1690,1615 ОJ7,0,89,1,25 (S); 1.45. 1520,1365.1165,930,690 1.53., 1,,96 (1Н. S); 4,10 3360,2950,1770,1690,1620, 0,79.0,92,137.1,46,1,58, 1520,1365,1165,930,690 336 (ЗН, S); 538 (2Н, мультиплет); 3350,2950,1770.1690,1615, 0.79.0,89,1.21 (S); 1,41, 1530.1360,1165,930.690 1,50.1.60,3,89 (1H,S); 4.01 3400,2950,1780,1690.1620. 0,8$, 0,92,1,30 (S); 1,48; 1530.1965.1170.950,692 3350. 2960,1770.1690.1610. 0.77.0,90,1.25 (S); 139, 1530,1365,1170.935,690 1,49.1.6Q,3,92 (IH,S); 3450.2940,1770.1685.1615, 0,83.1.20(8); 137.1.48, 1530.1360,1168,932.690 1.60,3.85 (1Н. S); 4,00. (d); 530 (2Н, мультиплег); 5,82 (1H,S); 735 (5Н); 9,10 (1Н, широкий) (2Н. t); (2Н. мультиплет); (1H.S); 7,48 (5Н); 9,20 (Ш. ишрокий) 5.82(1H.S); 736 (5Н); 9,20 (Ш, широкий) (2Н. d); 539 (2Н. мульгшшет); 5.83(Ш. S); 739(5Н); 9.12 (Ш. широкий) 1,56.1,67.3.94 (IH.S); 4.05 (2Н, d); 5.40 (2Н, мультиплет); 5(1H.S); 7,45(5Н); 9.10 (Ш. широкий) 4,10 (2Н, d); 5,40 (2Н. мультиплет); 5.85 (1H,S,J 7,45 (5Н); 9.10 (Ш. ишрокий) (2Н. d); 5.35 (2Н. мультиплет); 5.80 (1H,S); 730(5Н); 9,00 (Ш. широкий)

CH-CH2WH2)8-CH5

rifiXCHj

СНз

4,9

П p и M e p 3. ИспользуяOjOl моль 1сарбоновсн кислоты формулы II. аналогично npiMepy I получают соотвегст ющий хлороягидрид, косорый растворяют в 10 мл безвопяого эфира.

2,16 г (0,01 моль) 6-АПК растворяют в смеси 30 мл воды и 10 мл 1 в. гядрооюссн натрия при охлаждении льдом, прибавляют 2,52 г бикарбоната натрия и 36 м , тщательно перемешивают, в течеиие 10 мйи добавляют приготсвлениый раствор хлорангидрида в эфире и перемешивают 10 мин. фазу отделяют, промывают 20 мл эфира, приливают 30 мл эфира и подкисляют 10%-исй соляной кислогсж до рН 2,0. Органический слой отделяют, промьшают 80 мл холодной воды, смешивают с 60 мл воды и подщела швают I н.гищю3350,2960,1790,1760,1690, 4,901530, 1370,1170,935,732,692

3380, 2970,178:, 1760,1690, 5,451530,1360,1170,930,692

Продолжение т Зпицы 1

3370,2950,1780,1690,1615,

0,78,0,87,0,90, US (S); 1530,1367,1170,940,692 1,40,1,50,1,6 -102(1H,S); 4,10 (2H, d) ; 15,45 (2H, мультиплет); 5,90 (1H,S); 7,42 (5H); 9,20 (IH, широкий)

окисью иатрня до рН 7,5. Водный слой отделяют, концентрируют ь вакууме и лиофилизируюг, получая натриевые соли N 3, , 8 и N 19 с выходом

3,4, ЗД, ЗД и 3,3 г соответственно.

Диалогичным образом с выходом 3,0 г получают иатриевую соль соединения формулы I, где R Нэштропил.

П р и м е р 4. Прсжодят опыт, как в примере 1, но после подкисления 10%-ной соляной кислотсж и отделетя эфирного слоя последний промьюанлг 80мл холодной воды, обезвоживают над безводиым сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Х1 1рактерис1ики полученных производных пекициллина формулы I, представляющих собой твердате вещества желтого цвета, приведены в табл. 2.

Таблица 2

4О

0,77,0,86,1,60 (мультиплет); 1,36, 1,45, 1,56,4,17(8,1Н); 4,17 (t,2H); 5,40 (мультиплет); 5,70 (d, 1Н); 7,45 (5Н); 9,10 (d, 1Н)

0,83, 1,38, 1,48, 1,60,4,07 (а 2Н); 4,20 (S, 1Н); 5,45 (мультиплет, 2И); 5J3 (d, 1Н); 7,37 (5Н); 9,09 (мультиплет)

Продолжение таблицы 2