Способ получения аминопроизводных 1,2-дифенил-1,1,2.2-тетрафторэтана Советский патент 1975 года по МПК C07C87/60 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 1,2-ДИФЕНИЛ-1,1,2,2,-ТЕТРАФТОРЭТАНА

Изобретение относится к новым, не описанным в литературе замещенным бензиламина, обладающим высокой физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получения аминопроизводных 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрафторэтана общей формулы /У CF,- CF, Ш где X-F, С1, Вг, J, ОА1К, ОАг, NO, NH2NHA1K н NHAr, заключающийся в том, что 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрафторзтан или его производные нитруют азотной кислотой или смесью азотной и серной кислот и полученные нитросоединения обрабатывают восстановителем, например раствором двуххлористого олова в концентрированной соляной кислоте. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении аминопроизводных 1,2-дифеннл1,1,2,2-тетрафторэтана общей формулы А , где X означает группу . где R и RI каждый представляет водород или низший алкил, обладающих ценными свойствами. Предлагается способ получения аминопроизводных 1,2-дифе11ил-1,1,2,2-тетрафторэтана общей формулы А, заключающийся в том, что замещенный 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрахлорэтан подвергают взаимодействию с фторидом металла, например с фторидом ртути, в безводном фтористом водороде с последующим выделением целевого продукта известным способом. Пример 1. 4-(2-фенил-Г,1,2,2-Тетрафторэтил)-.а,а-диметилбензиламин. А. 1-Хлор-1-паракумилэтилен. 4-Изопропилацетофенон 1,2 г (0,1 моль) постепенно добавляют к охлажденной и энергично перемешиваемой суспензии 208 г (1,0 моль) пятихлористогО фосфора в 1500 мл гексана. После прекращения выделения хлористого водорода реакционную смесь медленно выливают в перемешиваемую смесь (2 кг) льда и воды. Органический слой отделяют, промывают трижды водой, затем раствором бикарбоната натрия до нейрализации и еш.е раз водой. Гексановый раствор высушивают над безводным сульфатом магния, гексан отгоняют при пониженном давлении и при фракционированной перегонке при давлении 1 мм рт. ст. Получают чистый 1-хлор-1-кумилэтилен.

Б. Пара-(1-хлорвинил)-а,а-диметилбензиламин. 1-Хлор-1-паракумилэтилен 90,3 г (0,5 моль) загружают в трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, капельной воронкой и термометром, и добавляют 20 мл безводного хлористого метилена. Колбу помещают на охлаждающую баню и содержимое ее перемешивают до понижения температуры до 0°С. Затем добавляют 13,3 г (0,10 моль) безводного хлористого алюминия и 2 г (0,015 моль) r/jer-бутилбромида. Через воронку в глубину перемешиваемой смеси в течение 45-60 мин загружают раствор треххлорнстого азота (0,5 моль примерно в 150 мл хлористого метилена). После окончания реакции смесь выливают при перемешивании в ледяную воду и всю массу сильно подщелачиют гидроокисью натрия. Слой хлористого метилена отделяют и водную фазу дважды экстрагируют 100 мл хлористого этилена. Экстракт обрабатывают при взбалтывании 100 мл 2,5 н. соляной кислоты. Непрореагировавший 1-хлор-1-паракумилэтилен удаляют из фазы растворителя фракционированной перегонкой; водную фазу снова сильно подщелачивают и амин выделяют путем экстракции и вакуум-перегонкой. Процедуру повторяют до получения достаточного количества продукта.

В. 4-Этинил-:а,а-диметилбензиламин. Продукт, полученный на стадии Б 19,6 г (0,1 моль), добавляют к раствору 8 г (0,14 моль )гидроокиси калия в 100 мл абсолютного этанола и нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и органический продукт экстрагируют бензолом. Экстракт промывают 2,5 н. соляной кислотой, водой и высушивают над сульфатом натрия. Перегонкой при пониженном давлении получают чистый ацетилен.

Г. 4-Этинил - а,а-диметилбензиламин-медь. Раствор днаминйодида меди приготовляют при пропускании аммиака через деаэрированную суспензию 9,5 г (0,05 моль) йодида меди в воде. Продукт стадии В 8,0 г (0,05 моль) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и добавляют медный комплекс при перемешивании; образовавшийся осадок желтого цвета 4-этинил-а,а-диметилбензиламин - медь профильтровывают и высушивают в струе азота при температуре 50°С.

Д. 4-(а-аминизопропил)толан. Продукт стадии Г 8,9 г (0,04 моль) добавляют к раствору 8,2 г (0,04 моль) йодбензола в 100 мл безводного пиридина. Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере безводного азота в течение 10 час, а затем выливают в 300 мл воды. Пиридин отгоняют в виде азеотропной

смеси с водой и остаток в колбе экстрагируют хлороформом, содержащим уксусную кислоту в количестве, достаточном для разрушения комплексного соединения медь-амин синего -цвета. После обесцвечивания углем и

перекристаллизации из .метанола в присутствии гидроокиси натрия в количестве, достаточном для нейтрализации, получают чистый 4-(а-аминизонропил) толан.

Е. Хлоргидрат (2-фенил-1,1,2,2-тетрахлорэтил)-а,а-диметилбензиламина. Продукт стадии Д 7,06 г (0,3 моль) растворяют в 50 мл .хлороформа, охлаждают до 0°С н через раствор пропускают хлористый водород в избытке. Затем температуру понижают до -20°С и

через раствор пропускают безводный хлор в избытке. Этот избыток удаляют с помощью струи азота. Удалив хлороформ при пониженном давлении, получают воскообразный продукт, который переносят в полиэтиленовую

колбу с помощью свежего безводного тетра.хлорэтилена.

Ж. 4- (2-фенил-1, 1 ,2,2-тетр афторэтил) -ее, а-диметилбензиламин. Продукт стадии Е обрабатывают 7,5 г окиси ртути (избыток) и,

поддерживая те.мнературу в пределах от 15 до 20°С, смесь перемешивают в течение 16 час, пропускают через нее безводный хлористый водород. Полученную смесь выливают в воду, подщелачивают гидроокисью натрия

и образовавшийся осадок отфильтровывают, высушивают и экстрагируют бензолом. После перекристаллизации получают чистый 4-(1, 1,2,2-тетрафторэтил)-а,а-диметилбензамин.

Пример 2. 4- (2-фенил - ,2,2-тeтpaфтopэтил)-a,«-димeтилбeнзилaмин.

А. М-Трифторацетил-,а,а - диметилбензиламин. а,а-Диметилбензнламин 67,6 г (0,5 моль) растворяют в 200 мл безводного бензола и при охлаждении по каплям добавляют 89,1 г (0,5 моль) трифторуксусного ангидрида. После ирекращения выделения тепла смесь охлаждают на льду, бензольный слой промывают растворо.м бикарбоната натрия и

водой, высушивают и выпаривают до образования кристаллов.

Б. 4-Нитро-Ы-трифторацетил-а,а-диметилбензиламин. Продукт стадии А 92,4 г (0,4 .моль) постепенно добавляют к 340 г

(5 моль) дымящей азотной кислоты при температуре -20°С и энергичном перемешивании. После введения всего ацетилированного амина смесь перемешивают еще в течение 30 мин, а зате.м выливают в ледяную воду, подщелачивают раствором аммиака. Кристаллический осадок перекристаллизовывают из водного этанола.

В. 4-Амин Ы-трифторацетил-1а,а-диметилбензиламин. Продукт стадии Б 82,9 г (0,3 моль) растворяют в 1 л 50%-ного водного диглима и при перемешивании к раствору добавляют 800 г гидросульфита натрия. После обесцвечивания смесь повторно экстрагируют бензолом. Бензольный экстракт промывают водой, а затем 2,5 н. соляной кислотой (около 200 мл); 4-амино-производное осаждают бикарбонатом натрия и перекристаллизовывают из этанола.

Г. 4-Йод-М-трифторацетил-а,а-диметилбензиламин. Продукт стадии В 14,2 г (0,2 моль) растворяют в 100 мл концентрированной соляной кислоты, 200 г льда и 100 мл воды. После снижения температуры до 5°С по каплям при перемешивании добавляют раствор 14,5 г (избыток) нитрита натрия. При образовании избытка азотистой кислоты добавление нитрита прекраш,ают и избыток разлагают сульфаминовой кислотой. Затем при перемешивании добавляют раствор, содержавщий 23,3 г (небольшой избыток) йодида калия и смесь, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем полученную суспензию смешивают с 300 мл бензола, бензольный слой отделяют, промывают водой, высушивают, обесцвечивают углем и концентрируют до кристаллизации; получают чистый 4-йод-Ы - трифторацетил-а,а - диметилбензиламин.

Д. 4-йод-а,а-диметилбензиламин. Продукт стадии Г 35,7 г (0,1 моль) растворяют в 200 мл этанола и обрабатывают раствором 20 г карбоната натрия в 100 мл воды. Полученную суспензию нагревают на паровой бане при перемешивании до получения пробы, полностью растворимой в разбавленной соляной кислоте. Затем устанавливают рН около 14 и суспензию перегоняют с водяным паром в атмосфере азота. При экстракции маслянистого дистиллата бензолом и повторной отгонке при пониженном давлении получают чистый 4-йод-,а,а-диметилбензиламин.

Е. 4-(а-Аминоизопропил)толан. Фенилацетилид меди 11,22 г (0,08 моль), приготовленный, как описано в примере 1 (стадия Г), прибавляют к 20,9 г (0,08 моль) 4-йод-а,:адиметилбензиламина в пиридине, как в примере 1 (стадия Д).

Ж. Хлоргидрат-(2-фенил-1,1,2,2-теграхлорэтил)-а,а-диметилбензнламина. Продукт стадии Е 7,06г (0,03 моль) растворяют в 50 мл хлороформа, охлаждают до 0°С и через раствор пропускают безводный хлористый водород в избытке. Затем температуру снижают до и пропускают безводный хлор в избытке, который удаляют струей азота. Затем удаляют хлороформ при пониженном давлеНИИ и воскообразный продукт переносят в полиэтиленовую колбу с помощью свежеперегнанного безводного тетрахлорэтилена.

подщелачивают гидроокисью натрия и образовавшийся осадок отфильтровывают, высушивают и экстрагируют бензолом. После перекристаллизации получают чистый 4-(2фенил-Г,Г,2,2-тетрафторэтил) -а,.а - диметилбензиламин.

ПреДМет изобретения

Способ получения аминопроизводных 1,2дифенил-1,1,2,2-тетрафторэтана общей формулы

CF,

где X представляет группу

-С(СН5)2 6 Ч-положении

Ж

R( к

где R и RI каждый представляет водород или низший алкил, отличающийся, тем, что замещенный 1,2-дифенил-1,1,2,2-тетрахлорэтан подвергают взаимодействию с фторидом металла, например фторидом ртути, в безводном фтористом водороде с последующим выделением целевого продукта известным способом.