Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1977 года по МПК C07D243/26 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЭОДИАЗЕПИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных бензопиазепина, обладающих ценными фармакологическимн свойствами.. Основанный на известной реакции 1 Ц{ -алкилирования, способ позволяет получит новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные соеоинения подобного действия.. Способ получения-производных бенао- пиазепина общей формулы г. CnHai-ф Ь Ш-Вэ где водород, галоид, нятро -, С j -С алкокси-,циано- или трифтарметильная груп па j Т я - группа формулы где и Т, - водород, галоид, трифторметил-, циано- или С -С алкнльная группу и i -водород jigijL C -С алкильная группа, группа cf означает тетрагидропиранил-, тетрагиЪрОфурил-, 1,3-эпоксипропил- или 1,2-эпо «;иатил и rt -целое число от 1 до 4, или их солей,являющихся продуктами присоединения кислот, заключается в том, что соответствующее производное 1М -незамешенного бензодиазепина или его соль щелочного металла (Ьормуоы -Сх СЯ-Кз где т., 2 иТ дЯмеюгг укевавные значеия, подвергают взаимодействию с реакционноспособньш сложным эфиром спирта формулы ../ CnH ft-cH -О гаеТ и я имеют указанные значения. Целевой продукт выделяют известными способами в свободном состоянии или в вице соли, У соединений формулы Г примерами атома галоида служат хлор, бром, йод и фтор; примерами Cj -С j алкокси-групп служат метокси-, этокси-, н-пропокси-, изо-проаокси-, Н -бутокси-, изо-бутоксии Tfjc-т-бутокси-группы; .примерами С алкильных групп являются метил-, этил-, пропил-, изо-пропил-, Н -бутил-, изо-бут и трет-бутильная группы. Группа Cj H алкиленовая группа липейцой или разветвленной структуры примерами такой групп служат, например, метилен-, этнлеп-1-метилэтилеп-, 2-метилэтилен-, триметилен-, 1-метилтриметилен- и 2-метйлтриметиленовая группы, - Группа формулы Cjl 3-6 - членный циклический простой э(|)ир, включая тетрагидропиранил, тетрагидрофурил; 1,3-эпоксипропил и 1,2 э11оксиэтильную группы. Примерами реакционноспособиых сложных э(|зиров являются: сложные эфиры гидр галоидной кислоты, такие как хлориа, бром и йодид и сложные эфиры сулы1)окислот, т кие как метансуль(1)онат, р - олуолсульфо- нат, р -нафталинсулы|)онат и трихлормет . Реакцию осуществляют взаимодействием соединения формулы 11 с реакционпоспрсоб ным сложным эфиром соединения формулы III в щелочной среде или путем прецвар тельного контактирования соединения формулы II с щелочным агентом с целью полу чения соли металла , с последующим взаимс действием ее с реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы ИГ . Примерами щелочного агента служат гидри щелочного металла, такой как гидрид натр или гидрид лития; гидрат окиси шелочн го металла, такой как гидрат окиси кали амид щелочного металла, такой как амид натрия, амид калия или амид лития; алкил ное производное щелочного металла, такое как бутшшитий; фенильное производное ще лочного металла, такой как фениллитий; алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия, этилат натрия, третичный бутоксид калия и подобные им. Реакцию можно осуществлять в среце органическог растворителя или смеси растворители, К числу поидюдящих растворителей относятся бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, диметилацетамид, дифениловый эфир, диметилсульфоксид, метилэтилкетон, W -метилпирролидон и подобные им, а также смеси указанных растворителей. Реакцию проводят при температурах, находящихся в пределах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя. Полученные указанным способом производные бензодиазепина формулы I образуют соли, являющиеся продуктами присоединения пригодных в фармацевтическом отношении кислот. Примерами таких кислот служат: хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, малеиновая, фумаровая, винно-каменная, янтарная, камфоро-сульфокислота, этанеульфокислота, аскорбиновая, молочная кислота и подобные им, Пример 1, Раствор 5 г 5-(0-фторфецил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепип-2-она в 40 мл N ,М-Диметилформамида добавляют к суспепзии 1,25 г метоксида натрия в 4О мл М ,К1 -диметилформамида и полученную смесь нагревают при температуре 50-60 С 1 ч. Затем смесь охлаждают, добавляют к ней раствор 2,4 г эпихлоргидрина в 20 мл сухого толуола при температуре ниже 10-С, после чего перемои1ивают смесь при компатной температуре 1 ч, затем при температуре 6070°С 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в ледяпую воду и экстрагируют хлористым метиленом. Метилклоридные экстракты объединяют и промывают насыиденным раствором хлористого натрия, затем высушивают над безводным сернокислым натрием и упаривают досуха. Остаток растворяют в . хлороформе, хроматографируют на силикагеле, и вымывают хлороформ. Получают сиропообразный продукт, который кристаллизуют из изопропилового эфира. Перекристаллизацией из смеси изопропилового эфира с хлористым метиленом получают i( fb ,jf -эпоксинропил)-5-(0 фторфенил) 7-хлор-1,3-дигндро-2Н-1,4-бензодиазепин,-2-он в виде бесцветных призм, т.пл, 118иэ с. П р и М е р 2. Раствор 1 г 5-(0-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепина-2-она в 15 мл толуола и 15 мл М ,К -диметилформамида добавляют кО,15г 63%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и нагревают смесь при температуре 50-60 С в течение; 0,5 ч, К смеси добавляют О,ей г бромистого тетрагкпрофурфурила, после чего нагревают смось при температуре 90-95 С 3 ч. После того, ка реакционная смесь остынет, выливают ее воду и экстрагируют хлороформом, Хлорофо меиные экстракты объединяют, пром1з1вают насыщенным раствором хлористого натрия, вь|сушивают над безводным сернокислым на трием и упаривают досуха. Остаток растворяют в хлороформе, хроматографируют на силикагеле и вымывают смесью хлороформа с этилацетатом (1:1). Получают светложелтый, вязкий маслообразный продукт, являющийся 1-тетрагидрофурфурил-5-(0-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оном, имеющим полосу инфра- красного поглощения при 1665 см . . Аналогичным образом получают 1-тетра- гидрО(|)урфурил-5-(0-хлорфенил)-7 хлор1,3-цигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он в ;виде светло-желтого, вязкого, маслообраз- ного продукта, имеющего полосу инфракрас- ного поглощения при 1665 см Формула изобретения 1. Способ получения производных бензо- диазепина общей формулы СпНзд- СЛ о I .0 .TSr-C Н-Вз где Т.. - водород, галоид, нитро-, С - С алкокси-, циано- или трифторметилъная группа; R о - группа формулы i nelxgHT - водород, галоид, трифторметил циано- или GIJ - Q ал к ильнаягруппа водород С -алкцдьная группа; группа -СН JO означает тетрагйдропиранил-, тетрагидрофурил-, 1,3-эпоксипропш1 или 1,2-эпоксиэтил, и И- - целое число от 1 до 4, или их солей отличаюшийс я тем, что coorae-sj ствующее производное IN - незамещенного бензо диазепина или его соль щелочного ме-. талла формулы гдеТ., Т „и1 -имеют указанные ...j значения. подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы .-х 9 С этН2п- СН гдеТ.и rt имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что реакционноспособнум сложным эфиром является сложный эфир галоидово- дородной кислоты или сложный эфир сульфокислоты. 3.Способ по п. 1, о г л н ч а ю щ и йс я тем, что процесс ведут в среде растворителя или смеси растворителей в присутствии гидрида щелочного металла, гидрата ркиси щелочного металла, амида щелочного металла, алкильного производного щелочного металла,фенильного производного щелочного металла или алкоголята металла.