(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ б-НИТРОХИНОЛИНА
Изобретение отнс :ится к способу получ iMH новых биологически активных проиавод 5-нитрох}- нолина обишй формулы Н-С -О п О где К -:-Oi -род или алтскп, содержащ ато:.ЮЕ углерода; RO - алкил, содержащей 1-6 атомов R,, не может быть меу i ле рода, прк Р. м тклсм, ког;- R - атом аодорода; алк оксикарблциг,.. в котором алкил содержит . . -6 атоллов углерода, ацил, содержащий (3 атомов углерода, алкилсульфонил, сод , j ;тич 1-6 атомов углерода, арилсульфоци : содержащий атомов утлерода в арома :шчаском цикле, например фениле, толиле, ;ксилиле или фенэтиле, алкнлтио, в котором алкил содержит 1-6 атомов углерода, фе,нилтио, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов ;углерода, тетрагидрофур фурил, (2-тиенил)- ; --меткл. I В соединениях формулы I R. пред ставляет, в частности, метил, этил, про-. {пил, изопропил, н-бутиЛ; втор или третб гтил, RJJ -метил, этил, пропил, 1Йопро: ПИЛ, н-бутил, втор- и трет-бутил, метокси- карбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонип, ацетил, пропионил, Бути НИЛ, метилсульфонил, этилсульфонил, фенил , метилтмо, этилтио, пропилтио, фенилтио, циклощзопил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. ; Известен способ получения 5-нитро-8- I-(N -метилкарбамоилокси)-хиноллна, ченного взаимодействием 5-нитро-в окс15 хинол..на с мети ЛИЗ оциа катом, : Предлагаемый способ получения соеди i нений формулы I заключается в том, что 5-нитро-8-оксихинолин подвергают вааимо- действию с хлористым карбамоилом формулыRp имеют указанные; значения, в пр1и:,утствии шелочногГ средства. Щелочным средством, Б присутствии которого тфоиэводится конденсация хлори стого карбамоила с 5-нитро-8 оксихинО пином, является, в частности, триэти.ами пиридин или гидрид Н 1ТрНЯ.. Эта конденсация предпочтительно ведет ся в среде органического растворителя такого, как диметилформамид мл,к тетро.-гидрофу ;;)ан. Для нолученкя соединени формулы I, рде R Н, 5-нитро-8--оксихинолин подвергают взаимодействию с исюциа(атом имеет указан0.ое значение. Конденсация иаошшната с З-нктро-в--ОКСИХИНОЛИНОМ предпочтительно педется в присутствии 1це.1ЮЧ ;ого средстоа; н-;.пр|;мер пиридина или триэтиламина, Г-еакцию предЛочтительно осуществяяют Б среде органического растворители; такого как диметил(}юрмаМИД или тетра идрофуран. Пример 1. 5 Нптро а..- диметиЛ. сарбамоилокси)-хииолин. Нагревают при 6О С в тече;1не 3 час, смесь, состоящую из 38 г- 5 -нитро-в-окси хинопина, 50О мл дкметилф эрмамида, 29 триэтиламииа., и 23 г ;,пор:стого дкметип™ карбамоила. Роакционную смесь выливают в ледяную воду и зкстраг-иругог хлорисп,.1м метиленом, Органический слой лромывают водным pacTBOpovr глдроокиси натрия и водой. Сушат органический слой 5-5 выпаривают под уме} ьшецным дав.пениэм, ПолучАют 38 г 5-нитpo 8(дн;vieтилкewбa,)-xинoлинa Б виде твердого иподукте, плавящегося при 154---3., Вычислено, : С Найдено. %: С П р к й е р 2. 5-Ни- тю-в- 4 гоопротшЛ , карбамонлокс и) хико лик, 38 г 5-питро-8ОКсихиколнр:а вводят :а .суспензию в 1ОО мп тетрагкдро ;;.;т}а55а., Из капе1Еьной воронки медленно прибавляют 2О,4 г изоцнаната j-ssorspomtna и 1 ;азревают при 65 С в-течение 2 чес при пере ;ешива НИИ. Смеси дают дойти ао хомнатной )-1 ратуры и фильтруют. Промывают тетрагидрофураном, а затем изонропиловы-м эфиром |И сушат. Получают 31,2 г 5-нитро-8-(иэопрони;4 1гарбамоилокси)--хинолина в виде твердого продукта, илавяшегося при 150°С. Продукт можно перекристаллизовать в этаноле. Вычислено, %: С 5С,72; Н 4,75; N 15,26. в. 275,25). Найдено, %: С 56,7; Н 4,3; N 15,5. П р и м ер 3. 5-Нитро-8-(и-бутилка}.бамоилокси} -хия,олии. 38 г 5 нитро-8-оксихинолина вводят в- суспензию в 2ОО мл те тра гидрофура на и 1 мл триэтиламина, прикапывают 4О г изоцианата н-бутила, нагревают с обратным холодильником в течени.е 48 час и вынаривают под уменьшенным давлением, Твердый остаток промывают с iOO мл изонропи.лового эфира и сушат, что дает 56 г 5-иит- ро -8 -{и-бутилкарбамоилокси)-хинолина в виде твердого продукта, плавящегося при .135-1.36 С. Продукт можно перекристаллизовать в метаноле, В1)числепо, %: С 58,12; Н 5,23; М 14,52. С..Н, (мол. в, 289,28), .Li ХО о Найдено, %: С 58,4 Г 5,3; N 14,7. П р и м е V 4. 5-«Иитро.-8-(карбэток « сикарба- лои.лок.си}.-хинолин, Нереме.и:квают лри в течение IS час r:ivjeob из 2S г 5 ЦИТро-8--оксихинолина, ЗОО мл тетрагидрофурана и 14,4 г изоциаиата этоксикарбонила. Отфильтровыва- ют ijepacTEOpHMoe вешество, а затом выпаривэют под уменьшенным давлением, Су- шат осадок и получают 32 г 5-нитро-8- (кврбэтоксике,рбамоилокси)-хинолина в тз--рдого продукта, который плавится при 116-117 С. Его мож.но очкстить раст;аорением в тетрагидро(1уране к осаж /демиегЛ при помощи изопрот-1лового эфира. Вычислено, %: С 51,15; Н 3,63; N.. 13/76. -, Н . , N ,.0 (мол. в. ЗО5,24). д.Й 1,1 о Найдено, %: С 51,2; Н 4,3i N- 14,2. Г; р и м ер 5,. 5 Нитро-.8-( N -карбэтокси- N - етйлкарбамонлоксм)хинолин. С,3ешквают 62 г 5 нитро-8-юксихинолина :л 36 г триэтипамина с 1000 мл тетрагидрОфурана, прикапывают 55 г хпор стого М -карбз.окси Ы -метилкарбамоила к 1ОО мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 24- час при ком-. jiaTHOE температуре,,,фнльт|эуют и выпаривают под уменьшенным Давпепием. Остаток растворяют в хлористом метилене, а органический слой прокпувают раствором гидроокиси натрия и водой, Сушат органический слой и .выпариваю под уменьшенным давлением, Остгаток .перекрксталпкяовывают из этанола и получают 9О г 5--й1йтро 8 -( N карбэтоксч- N аметипкарбамоилокси) Хинолина в виде твердого продукта, плавящегося при 80-82С. Вычислено, %: С 52.67; И 4,10; N 13,16, С,хН, (мол. в. 319,26). Х J.O о t Найдено, %: С 53,О; i-i 4,1; К 13,1 Пример 6. 5-Нитро-8 -(тетрагидрофурфурилкарРамонлоксг.)х15нолин, Аналогично примеру 3, но исходя ио 20 г Б-нитро-В-оксихиколинй и 2О г : иэоцианата тетрагкдрофур :|)урила при пеj ремешивании и комнатной температуре в течение ночи получают 26,5 г 5 нитро«8-- {тетрагидрофурфурилкарбамонлокси)-хи- нолина в виде твердого продукта, который плавится при J.38°C. Полученный продукт можно очистить растворением в хлорос|юрме .н осаждением гексаном. Вычислено, %: С 56,8; И 4,7; Н 13 317,29). Найдено, %: С 56,9; Н 4,8; Н 13,4 Пример 7, б-Нптро-В-Хцпклогекс карбамоилокси)-хинолии. Аналогично примеру 2, но исходя из 28,5 г 5-питро 8 гидроксихино.г1ина и 22,3 г изоцианата циклогексила и оставля В течение 17 час: при комнатной температ ре, полушют 24,1 г 5- нитро-8-(никлoгeк кapбaмoилoкcи)xинoлинa в виде твердого продукта, плавящегося .при 156 С. Продук можно перекристаллиэоБыБать из этанола. Вычислено, %; С GO,94; Н 5,43; N 13,32. С . Н , „ N .,О . (мол, в. 315,32), 161/ : 4 Найдено , %; С 6О,8; Н 5,6; N 13,4. Пример 8, 5-Нитро 8«-(ди-н-бу тилкарбамоклокси )-Х««тогшн. При , к -зыдержаиному раствору :76 г 5«нитро -8игидро.8;сихинолина в 60О см дик5етияфк)рмамида постепенно прибавляют 17,2 г 55%е-ногО гидрида нат .рия; Нагревают при 80 С и, перемещивая, .прикапывают 96 г хлористого дя-н бутил карб«-5.моила, Награванне продолжают в те.чение 5О час, после чего перемешивают в стечение 60 час при комнатной температур Реакционную смесь ;аыливают в лёднную воду и экстрагируют хлористым, метиленом Органический слой промывают иормалыгым водным раствором едкого натра, а затем водой, сушат его и выпаривают {юстворитель, Остаток хроматографируют па силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты (9:1), И получают 51 г желтого масла, которое кристаллизуется в петролейном эфире. Г1олучают 30,5 г 5 -нитро-8-(ди-н-бутилкарбамоилокси)--хинолина, плавящегося при ба°с, Вычислено , %: С 62.58; Н в,71; N 12,17. в. 345,38). Найдено, %: С 62,3; И 6,4, | 12,О, П р и м е р 9. 5-Нитро-8-( М -метип - N -ацетилкарбамоилокси)-хинолин. Аналогично примеру. 5, но исходя из 19 г 5-нитро 8-гидроксихлнолина, 1О,1 г триэтиламина и 13,5 г хлористчэго N метил- N -ацетилкарбамоила, получают после перекристаллизации из этанола 21 г 5 нитро-8-( N -метил- N -ацетилкарбамо1локси)-хинолина в виде твердого вещества, лавящегося при 139 С. Вычислено, %: С 53.98; Н 3,83; N 14,53. 1 „Op {мол. в. 289,24). Найдено, %: С 54,0; Н 4,0; N 14,4. Формула изобретения Способ получения производных 5-нитроинолина формулы . , NOr где К. водород или алкил, соцер Оа цшй 1-6 атомов углерода; R - алкил, содержащий 1-6 атокюв углеродй, причем не может представлять метил, когда R - атом водородя, радикад алкилокрикарбонил, в котором алкип содвр кит 1-6- атомов утлерода, ацил, содержащий 1--6 атомов углерода, алкилсуль1ФОНЮ17 содержащий 1-8 атомов углерода, йрилсуяьфонют, содержащий атомов зггле- рода, в ароматическом нвжле, непример феняпе, толшге, ксшгапе ипн фаиатйле, алкияпгно в котором алкил содержит 1-6 атомов углеродаг ф9нилтио, циклоалкил, содержлши 7 J3-6 aroMGo - глерода, тетрагидрофурфурил, . (2-тявкяи1|мегйл( о г л к ч а ю ш и и с я/ ;тем, что б- нитро- в-оксихинолин подвергают вяаимс-дейстБ.кк с хлористым карбасу.ойлом «Ьэркг-йы « . : CI-C-NC:р И;-. J,, S С где R и Rg имеют указаню-т черш, в присутстиик .т,елочного средитза , и.пи, если в соединение формулы I R Н, „, 1Ф -8- к-ихинолин подвергаот вааимодействию с изошшнатом формулы O.C.N-Я,(ш) гае R имеет указанное ака-аение
