Способ получения производных тетразола Советский патент 1976 года по МПК C07D257/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных тетразола, кото рые обладают биологической активностью и могут найти применение в медиц 1не в качестве фармпрепаратов. В органической химии извос гно получение производных тетразола аналогичной структуры путем обработки соотБетству ощего нитрила азидом в среде инертного органического растворителя. Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ полу чения соединений формуль; СН СИ при двух соседних атомах углерода в положениях 5, 6, 7 или 8 образуют бензольное кольцо с этими двумя углеродными атомами, низшую алкоксильную, апилоксильную или карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована и представлена формулой -COOR , где R - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, бензил, фенетил; о карбоксамидную группу, незамешенную или замещенную по крайней мере одной низшей алкильной или аралкильной группой; или аминогруппу, незамещенную или замешенную ацильной группой, алкилом с 1-3 атомами углерода, бензилом, фенетилом, нафтилом, или их солей. Способ заключается в том, что соединение общей формулы

/71 - fjaBHo 0,1 или 2;

где

1 равно О или 1;

Я представляет собой 1алоид, нитро, О5сскгруппу, алкил с 1-6 атомами углерода, включая случаи, когда две алкильные группы 36

|CH-CHi -CN (И

где R , ffl и rt имеют указаннь1е значения,

подвергают взаимодействию с азотист водородной кислотой или ее солью с после- , яуюи;им выделением целевого продукта а . g свободном виде или в виде его соли. . В/формуле I радикал Jl как аскильная группа может быть прямой, разветшюнной ши циклической с 1-6 углеродными атомами. Примерами алкйльных групп JQ могут служить метил, Ътил, прЬпил, изопропил, бутил, изобутил, втор- и трет,-бутил, пентил, циклопентил,.гексил и цикло- гвксил. Из них наилучшими для практических целей являются алкильные группы с д 1-3 углеродными атомами. В качестве низших алкоксильных групп являются группы с 1-4 углеродными атомами. Аци/юксигруппами могут быть низшие алкилкарбонилоксигруппы, в которых20

алкильная часть имеет 1-3 углеродных атома,, или карбонилоксигруппы. Типичны-г ми примерами ацилоксигрупп могут служить ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси- и бензоилоксигруппы. Карбоксильная 25 группа может быть этерифицирована и представлена группой -COOft , где R .атом водорода, низшая алкильная группа с 1-3 углеродными атомами, бензил, фенетил. К алкилзамешенным карбоксамидным30

группам относятся моно- и диалкилзамещениые группы, в которых алкильная часть это низший алкил с 1-3 углеродными атомами и моно- или диаралкил (например, бензил). Типичными примера ш таких групп могут служить vN -метилкарбоксамид,

N , N -диметилкарбоксамид, N -этилкарбоксамид, N , N -диэтилкарбоксамид, N1 -пропилкарбоксамид, ,М -бензилкарбоксамид и N , N -дибензиЛкарбокса 1ид. Лшшзамешенными аминогруппами Я могут быть, аминогруппы, замешенные низшей лкш1карбонильной группой, в которой алкильная часть имеет 1-3 углеродных атома и аминогруппа, замещенная арилкарбонильной группой. Типичными примерами этих групп могут служить ацетиламино-, пропиониламийо-, бутириламино-г к бензоиламиногруппы.;

В качестве солей азотистоводородной ислоты используют соли азотистоводород- ой кислоты СО щелочными или шелочноземельным ; металлами, например азид лития, атрия, калия, магния, кальция, бария или ; 55

тронция; соли азотистоводородной кислоты другими металлами, способными образоыВать соли с азотистоводородной кислотой,, апример азнд алюминия, олова, цинка или мтана, соли азотистоводородной кислоты с. 60

аммиаком или органическими аминами (например, анилином, хинолином, имидазолом)

Соли азотистоводородной кислоты со шелочными металлами можно применять также в комбинации с кислотой Льюиса, например хлористыми алюминием, оловом, цинком, аммонием или чётыреххлористым итаном.

Количество азотистоводородной кислоты ее соли или кислоты Льюиса или ее эквивалента, применяемой в комбинации с солью азотистоводородной кислоты, обычно составляет 1-7 молей на 1 моль исходного соеднения формулы И.

Обычно реакцию ве(дут в органическом растворителе, в качестве которого применяют, например, такие углеводороды, как бензол, толуол,пеТролейный эфир;

эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый и этиленгликольдиметиловый эфир; диметилформамид, формамид, диметилсульфоксид. Хотя условия реакции, включая температуру и длительность реакции, могут быть произвольными, как правило, лучше вести реакцию при 2О-15О-С в течение от 1 часа до 2 дней.

Если в качестве исходного соединения применяют соль азотистоводородной кислоты, то реакция дает соответствующее соединение формулы I в виде соли, соответствующей использованному азиду, вследствие кислой функции тетразольного кольца. Однако эту соль можно легко превратить в требуемое соединение формулы I, имеюшее свободное тетразольное кольцо, путем обработки его соответствующей кислотой, например минеральной кислотой, как соляной или серной.

Соединения обшей формулы I можно выделить и очистить обычными способами (например, экстракцией, хроматографией, перекристаллизацией и т. п.).

получаемое соединение (Ьормулы I имеет заместители в виде алкоксильной или ацилоксильной группы, то эти алкоксильныэ или ацилоксильныс группы можно превратить в гидрокснльные группы обычным деалкилированием пли деацилированием (например, гидролизом галоидводородной кислотой, например соляной, бромисто- или нодистоводородной, или минеральной кислотой, например серной).

Кроме того, если получаемое соединение формулы I замешено ациламиногруппами, то их можно превратить в аминогруппы в таких же условиях, как условия гидролиза для расщепления амидных связей. Наоборот, если соединение формулы 1 замешено окси амнно- или карбоксильными группами, то . эти группы можно превратить в ацилокси-.

аииламиыо-, этерифиоированные карбоксинли карбоксамидные грутты, которые могут быть замещены обычным апилировани ом, этерификаЦией ияи амидированием. Далее, если соединение формулы 1 имеетg свободное те1фаэольное кольцо, то его можно превратить в соль .органияеского амина, соль щелочного металла или аммониевую соль по реакции соединения форму- лы I с органическим амином, например, ю этано);1амином, диметилэфедрином,. 1(3,5 -диоксифенил) - 1-изопропиламиноэтанолом, изопроте)&нолом, декстрометорфаиом, хетраэаном (диэтилкарбамазином), диэтиламином I или триэтиламином; гидрооз исью щелочного 15 металла, например гилроокисью натрия или калия; аммиаком обычным способом, напри- мер смешением и нагреванием реагентов в присутствии соответствующего растворителя например воды, спирта, диоксана.или тет 20 рагидрофурана,

Пример. Получение исходного соединения.

А. В 8О об, ч. диметилформамида расТ воряют 25 ч. ортооксиацетофенона и при 83 сильном охлаждении раствора (около

-20°С) смесью сухого льда и ацетона в него по каплям добавляют 80 ч. тетрахлорпирофосфорной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре

в течение 13 час, а затем выливают в ледяную воду. Выпавшие кристаллы отфильт- ровывают, промывают водой и этанолом л перекристаллизовывают из адетона. Полу чают 4-)ксо-4Н-1-бензопиран 3 карбо- ксальдегид в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 152-153°С.i

Вычислено, %: С 73,SB; Н 4,23;

18 l2%40

Найдено, %: G 73,88; Н 4,23.

Если вместо диметилформамида приме--. няют диэтилформальдегид или фенилметил- . амид, jro. получают 4-)ксо--4Н-1-бензопи.- 45 ран-3-карбоксальдегид соответственно.

Б. 2,52 ч, 4-oкco-4H-l бeнзпиpaн--3-кapбoкcaльдeгидa смешивают с 2,1 ч. хлоргидрата гидрокс ила мина, затем .добав- g0 ляют ЗО об. ч. спирта и 0,5 об, ч. концентрированной соляной КИСЛОТЬ, Всю смесь нагревают с обратной перегонкой , в течение 6 час и охлаждают. Выпавший :. осадок отделяют фильтрованием, обраба- S3 тывают активированным углем и пере

кристаллизовывают из этанола. Получают 4-оксо-4Н-1-бензпиран-3-карбонитрил в виде бесцветных кристаллов с т. лл, l77-178°C.-60

Вычислено, %: С 70,17; Н 2,95; N 8,19.

Найдено, %: С 7О,ОО; Н 2,80;

N 8,13.

В. Смесь из 10,44 ч. 4-оксо-4Н-1-. I-бензпиран-3-карбоксальдегида и 5,4 ч. циануксусной кислоты нагревают на масляной бале при 11О°С,и к смеси по каплям добавляют 25 об. ч. пириди.1а в течение j 3 сек, после чего всю смесь еше нагреваi ют в течение 30 сек, а затем 8 мин. После отслаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, обрабатывают активированным углем и трижды перекристаллизо Бывают из этанола. Получают транс- -3-(4-оксо-4Н-1-бензпиран-3-ил)-акрилонитрил в виде светло-желтых призм с т, пл. 192-194°С.

Вычислено, %: С вЗ,О9; Н 3,58;

N 7,10. C,

Найдено, %: С 73,49; Н 3,6О: N7,01.

1 Получение целевых продуктов.

1 Пример 1.К 1ОО об. ч. сухого

iтетрагидрофурана добавляют 4,28 ч. ия1 мельченного безводного хлористог алю-. :мкния, 2,50 ч. 4-оксо-4Н-1-бвнзопиран

-3-карбонитрила и 4,18 ч. азида натрия. Смесь нагревают с обратной перегонкой

при перемещивании в течение 23 час, за; тем добавляют 35 об. ч. 15% по весу соi дяной кислоты, затем отгоняют тетрагид: рофуран, в вакууме. Остаток выделяют

фильтрованием и перекристаллизацией из ; диметилформамида. Получают 3-(1Н-тетра|зол -5-ил)-хромон в виде бесцветных тон; ких игй с т. пл. 284-285 С (разложение

с вспениванием).

: Вычислено, %: С 56,07; Н 2,82; М 26,16

Найдено, %: С 56,16; Н 2,60; IN26,27.

Пример 2. При перемешивании

добавляют 4,6 ч. безводного хлористого : алюминия к 1ОО об. ч. сухого тетрагидро ; фурана,затем добавляют 3,11 ч. транс-3-(4-ОКОО-4 Н-1-бензпиран-З-ил)-акрило I нитрила и 4,5 ч. азида натрия. Смесь j нагревают с обратной перегонкой в течеI ние 28 час, затем добавляют 35 об. ч. ; 15% по весу соляной кислоты и в вакуук10 отроняют тетрагидрофуран. Полученный

остаток выделяют фильтрованием и поре-

кристаллизацией из метанола, смеси ДИ| метилформамид - вода и затем из метано7

ла. Получают транс-1-.{4-оксо 4Н-1-бенэ-пиран-З-ил)-2- (1Н-тетразол-3 -кл )эти- лен в виде светло-.желть5х игл с т. пл. 254,5-255°С (разложение с вспениванием). Вычислено, %; С 60,00; Н 3,36; . Н 23,32

Продукт

Исходное соединение

6-Метил--4-оксО -4 Н- 1 бензпи- 3- {1 Н-тетразол-5 paHf-3-карбонитрил-ил)-6™КГетип Хромон

( 1Н-тетразол 5-.

6-Этил 4-оксо-4Н 1-бензгш -.-ИЛ ) -6--ЭТИЛ-ХрОМОН ран-3 -карбонитри л

6-Хлор-4 оксо-4Н 1-бензп ран-3-карбонитрил ,

6-Метокси-4-оксо-4Н 1-бе пиран-3-карбонитрнл6-н-.Гексил-4 оксо--4Н-1 -бензпвран 3- карбо штрил

7-н-Бу то КС м- 4-окс О--4 Н -1 -бензпиран™3-карбонитрилЗ-Диметиламин-4-ОКСО-4Н---1-бе напирав-3-карбонитрил

3-Цианбензо (/2 )хромон

3( 1Н Тетразол--5 -ил)--1--бензо{ Я )-хромон

3-Цианбензо( / ).хромон

3-{ 1Н--тетразоп-5 -Ил)-.беи;зохромон: 6-Цнклогексил--4 оксо-4Н 1-бензпиран-3-карбонитрил7-Мотокси -оксо--4Е- 1-бенз1ПЦ).1Н-3-карбонитрил (.н-13уТ11л-4-оксо 4Н-1-бе):з- I а; 1V111-3 -Kiip6oH и три л

500758

8

Найдено. %: С 59,98; Н 3,25;

,N 23Д5. Мйсс-слектр -- м/е 24О(М), 212,196.

Аналогично получают соединения, щзи веденные в табл. 1,

Таблица 1

Т,

Форма кристаллизаш и (растворитель для крист лизации)(

ьесцветные чешуйки (ди- 258-259 (разметилформамид)ложение)

Бесцветные иглы {диме- 217--218 тилформамкд - вода)

Бесцветгюые иглы (диме- 267,5 (разлотилформамид - вода)жение)

Бесцветные игль (диметилформа МИД-вода)

Бесцветный гшастяны (йкметилформамид)

Бесцветные столбики

(дкмет1-;лформ-амид-

ацетон)

ЗОЗ-ЗО5 (разложение с вспениванием)

Светло-гсоричневые ромбы (диметилформами еова)

Бесцвет 1ые 11ризмы (ди- 282-285 (разiv,er::incix pt«a viB;a-вода)ложение С вспе ниванием) 3-(1Н-тетразоЛ-5 Оранжевый порошок ил)6-дим-етила Ш1нО (диметилформамидацехромонTOR) 3(1Н--тетразол-.5™ Ьесцветные иглы (диме- 214.215 --ил)-6 -н--проп:илхрО « тилформамид меганол) 3-{1Н™тетразол -5-Бес1);ветнь59 приз гы (ди- 277.279 -мл ).-7- метоксихромонметилформамид) 3-( 1К-тет ааоЛ 5-РЗеиоцветные иплы (дйме- -ил. - тн лхро-тк лфср м а ЕМИД---мег а но л)

Продукт:

Исходное соединение

транс-3-(б-Н Буткл- 4- жсо - тсанс 1(6 р - Бутил-Светло-желтые тонкие j 247,5-250

-.4Н-- д бекзпиран )3- крилони1 Ъйсо 1 бензпиран-иглы (диметил-формамид

)2-(1Н-тетра-ацетон)

)-зтилан е-Нитро-4.ксо-4Н -1.-бенэта ран 3 карбо; итрил , ° -Окси- -оксо-4Н- -3-«1,шрбонитрил 6-Амино 4 Оксо-4Н--1-бензпи™ ран-З-карбонйтрил 6 ЗтоксИ -кар6оиил-4.оксо-4Н™ - 1.бензпиран 3-карбонитрил

6-,8-ДиметиЛ 4-оксо-4-Н 1- 3-(1Н--тетразол-5- Бесцветные иглы (диме- 274-275 (раз-бензпиран-З-карбонитрил-ил)-6,8-диме1илхро- тилформамид)ложение с вспемонниванием)

7--А.цетоксИ 4-оксО 4-Л-1--бенЗ 3-(.1Н-тетразол 5 Бесцветные микрокристал- 247-248 (разпиран--3-карбонитрил-кл) -7-ацетоксихро- лы (диметилформамид)ложение с вспеMOU:ниванием), 7г БензоилоксИ 4-оксо-4И-1 -Зензпиран-З-карбонитриле, 7 -Диокси-4-оксо-4Н--1- бензииран-.3-карбонитрил,

I Продолжение таблицы 1.

Форк.а кристаллизации (растворитель для кристализации) Э„ЦН-те1-разол-5-. Бесцветные иглы (дин- 1 285-286. (раз,ил)-6-нитрохромон. метилформамид): ложение с вспе1 6гнапкран 3-( 1Н-тетразол-5- Бесцветные иглы (диме Выше ЗОО -ил)7--оксихромон тилформамид-вода) 3.(1Н-тетразол-5-. Красно-желтые пластин- 1300 -ил)-6-аминохромов ки (диметилформамид-вод 3(1Н-Т9тразол-5- Бесцветные иглы (думе- 271-273 (раз-ил)-6 -этоксикарбо-п тилформамид-ацетон)ложение с вспенитрилхромонниванием) 3-(1Н-.тетразол-5- Бесцветные пластинки243-245 -ил)--7-6ензоокси-(диметилформамид-ацетон) хромон) 1 3-(1Н--Т9тразол 5-. Бесцветные иглы (дкме-Чоо ил)-6 7 длоксихро- тилформамид-вода) моиI . ниванием)

П р и м е р 3. К 140 ч. водного раствора, содержашего 8 ч, карбоната натрия, добавляют 20 ч, .3-(З-Н-тетразол-5-ил)6- тилхромона н нагревают. После охлаждения нерастворившугося час отфильтровывают, а маточную жидкость охлаждают. При этом получают 3--(1Н- Г тразоЛ 5-ил)6 -этмлхромон натрия в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 286.288°С (разложение).

Вычислено, %: С 48,00;, Н 4,36; К18,66

2 а

Найдено, %: С 48,О2; Н 4,46; ,N 18,76

I Пример 4. 0,112 ч. 3-(1Н-тетра.

: зол-5-ил)-6-этилхромона и О,О895 ч. I ,15Ь Диметилэфедрина добавляют к 5 ч. |;этанола при перемешивании. Полученный

раствор выпаривают досуха, осадок пере кристаллизовывают из 2 ч. этанола. При этом получают 3-(1Н-тетрааол-5-ил)-6 -етилхромон DL -метилэ({н-прино1юй соли , в виде бесцветных пластинок с т. пл.

.