Способ получения производных тетразола Советский патент 1975 года по МПК C07D55/56 

кие азиды, как алюминиевый или азиды на основе азотсодержащих оснований, такие как МОНО-, три-, тетраметиламмониевые, анилиновые, морфолиновые и пиперидииовые азиды, также могут быть использованы. В случае использования азида не на основе щелочного металла, он может быть получен в реакционной смеси основной реакции. Реакцию можно проводить в присутствии электронного акцептора, например алюминийхлорида, трифторида бора, этилсульфо- или бензолсульфокислоты. В этих условиях реакция может протекать также с использованием азотсодержащей кислоты при 20-150°С в подходящем растворителе при повышенном давлении. Когда используется иной азид, например натрийазид, продуктом реакции является соответствующая соль тетразола. Эту соль можно обычным образом превращать в свободную кислоту путем обработки сильной кислотой, например соляной.

По предлагаемому способу в качестве промежуточного продукта образуется соединение формулы R-CN3 NH. Легкоотщепляемая группа Z может представлять собой алкоксильную, тио- или алкилтиогруппу, например низший алкоксил или низший алкилтиол.

Соединения формулы IT, в которой Y означает CN-rpynny, можно получить дегидрированием соответствующего соединения формулы

R-CONH2 IV.

где R имеет указанные значения. В качестве дегидратирующего агента используют, например, оксихлорид Фосфора. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии хотя бы 1 моля дегидратирующего агента на 1 моль соединения IV. Реакцию проводят в присутствии кислотосвязывающего агента, например триэтиламина, растворителя, например N, N-диметилформамида, диметилсульфоксида, пиридина, бензола, гексаметилфосфорамида или избытка дегидратирующего агента, который может быть использован в качестве реакционной среды. Реакцию проводят при О-100°С в зависимости от используемого дегидратирующего агента. Когда используют оксихлорид фосфора, предпочтительной температурой является О-100°С.

Соединения IV могут быть получены реакцией соединений формулы

R-COOR V,

где R имеет указанное значение, и R - низшая алкильная группа, с аммиаком, используя при этом обычную реакцию образования амидов из эфиров в присутствии спирта в качестве растворителя при О-120°С.

Соединения II, где Y - группа - CZ NH, можно получить известным способом из соединений II, где Y - GN, например реакцией со спиртом, тиолом или H2S в присутствии HCF.

Соединения формулы V являются известными соединениями или могут быть получены известным способом.

Соединения формулы I и промежуточные продукты могут быть выделены из реакционной смеси известным способом.

Предлагаемый способ приводит к получению соединений I или их производных. Этим способом предусматривается и обработка некоторых производных тетразола с целью получения свободных соединений формулы I или превращения одних производных в другие.

Фармацевтически активные производные соединений формулы I включают фармацевтически активные соли. Такими солями являются водорастворимые соли, например аммониевые, соли щелочных металлов (натрия, калия,

лития). и щелочноземельных металлов (кальция, магния) и соли подходящих органических оснований, например низших алкиламинов, таких как метиламин или этиламин, или замещенных низших алкиламинов, например

оксизамещенные алкиламины, или простых азотсодержащих гетероциклических соединений, например пиперидина или морфолина.

Rs, Re, R и Rs - водород, разветвленные алкильные радикалы, нанример содержащие

I-5 атомов углерода, хлор, бром, алкенильные радикалы с 2-5 атомами углерода, например аллил, фенил, бензил, ацетилоксил, прямые и разветвленные алкоксильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, например алкокси - алкоксильные группы, в которых каждая из групп содержит 1-5 атомов углерода, или алкоксигруппы, содержащие 1-4 атомов углерода и замещенные пяти- или шестичленными кислородсодержащими гетероциклическими кольцами, например тетрагидрофурфурилоксилом.

В этом описании к в формуле изобретения термин «низший означает, что алкильные или алкоксирадикалы содержат до 6 атомов углерода.

Пример 1. 5- (6-Хлор-5,7-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразол.

Смесь 23,4 вес. ч. б-хлор-5,7-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрила, 7,8 вес. ч.

азида натрия, 6,4 вес. ч. хлористого аммония и 200 вес. ч. К,1Ч-диметилформамида перемещивают и нагревают на паровой бане в течение 18 ч. Большую часть растворителя отгоняют в вакууме. К раствору добавляют 400 вес.

ч. воды, подкисленной 20%-ной соляной кислотой. Выделяющийся осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 15,5 вес. ч. 5- (6-хлор5,7-диметил-4-оксо- 4Н -Ьбепзопиран- 2 -ил)тетразола в виде бесцветного осадка с т. пл. 246-247°С (разложение).

Найдено, %: С 52,3; Н 3,39; CI 12,6.

CisHgClNiOs.

Вычислено, %: С 52,1; Н 3,28; N 20,24; С1 12,81.

Спектральный анализ.

Масс-спектрометрически oпpeдeлeF ный молекулярный вес равен 276-278.

ИК-спектроскопией в зоне 1660 определен карбонил бензопиранового цикла. Получение натриевой соли 5- (6-хлор-5,7диметпл-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразола. Смесь 5,01 вес. ч. 5- (6-хлор-5,7-диметил-4оксо-4Н-1-бензопиран- 2 -ил) - тетразола и 1,52 вес. ч. бикарбоната натрия растворяют в 50 вес. ч. воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и получают 5,20 вес. ч. натриевой соли 5- (6-хлор-5,7-диметил-4-оксо4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразола. Полученную соль очиш;ают, отделяя от этанола добавлением эфира. Спектральный анализ. Карбонил беизоиираиового кольца дает широкую ИК-полосу в зоне 1645 см . ЯМРспектр показывает синглет в 4,2v 3-иротон бензониранового кольца (растворитель окись дейтерия). Получение исходного соединения 6-хлор5,7-диметил-4-оксо-4П-1-беизоннра1 - 2 - карбоиитрила. К 400 вес. ч. N,Nдимeтилфopмa мида медленно добавляют 21 вес. ч. оксихлорида фосфора при перемешивании и охлаждении. Затем 33,9 вес. ч. 6-хлор-5,7-диметил-4оксо-4Н-1-бензопираи- 2 -карбоксамида добавляют в раствор. Полученную реакциоиную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Темный раствор выливают в 1500 вес. ч. ледяной воды. Выделивши ь ся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 30,5 вес. ч. 6-хлор-5,7-диметил-4-оксо-4-Н-1-бензопиран- 2карбонитрила с т. пл. 142-143°С. Пример 2. 5- (8-АЛЛИЛ-5-) -3-метилбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) - тетразолкалиевая соль. 5 вес. ч. 5- (8-аллил-5-)-3-метилбутокся-(4оксо-4Н-1-бензоииран-2-ил) -тетразола и 1,4 вес. ч. бикарбоната калия растворяют в 75 вес. ч. Полученную смесь сушат и получают 5,2 вес. ч. моногидрата калиевой соли 5- (8аллил-5- (8-метнлбутокси-) -4-оксо-4П-1-бензопиран-2-ил) -тетразола в виде белого порошка. Найдено, %: С 54,02; П 5,53; N 13,92. С18Н19КН40зП20. Вычислено, %: С 54,02; П 5,39; N 14,00. ЯМР-спектр в гексадейтериодиметилсульфоксиде обнаруживает 3-протон беизопиранового кольца в зоне 3,57v УФ-снектр показывает л шах 261 нм (е,„ 19,821). Пример 3. 5- (8-АЛЛНЛ-5-) -3-метилбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразолкальциевая соль. 5 вес. ч. 5- (8-аллил-5-) -3-метилбутокси(4-оксо- 4Н -1-бензопираи-2-ил) -тетразола и 1,29 вес. ч. бикарбоната натрия растворяют в 200 вес. ч. воды. Полученный раствор перемешивают и добавляют 1,25 вес. ч. нитрата кальция в 100 вес. ч. воды. Продукт в виде порошка обрабатывают кипящей водой, выделяют и сушат в вакууме. Получают 4,8 вес. ч. 5- (8-аллил-5-) -3-метилбутокси- (4-оксо-4Н-1бензопиран-2-ил) -тетразола в виде кальциевой соли пентагидрата. Найдено, %: С 52,97; Н 6,01; N 14,02. CseHssCaNsOe оНзО. Вычислено, %: С 52,97; Н 6,02; N 14,07. ЯМР-сиектр в гексадейтериодиметилсульоксиде показывает 3-протон бензопирановоо кольца в зоне 3,35v, УФ-снектр показывает V max 264 нм (е„ 51,700). Пример 4. 5- (8-Аллнл-5) -3-метилбутоси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразол, соль морфолина. 4,05 вес. ч. 5-(8-Аллил-5-)-3-метилбутокси(4-оксо-4Н-1-бензоииран-2-нл) -тетразола и 1,03 вес. ч. морфолина растворяют в 50 вес. ч. воды. Полученный раствор сушат и получают 4,8 вес. ч. 5- (8-аллил-5-) -3-метилбутокси(4-оксо- 4Н -1-бензопиран-2-ил) -тетразола - соли морфолина - моногидрат. Найдено, %: С 59,23; Н 6,96; N 15,8. C22H29N5O4 Н2О. Вычнслено, %: С 59,31; Н 7,01; N 15,72. ЯМР-спектр в гексадейтериодиметилсульфоксиде обнаруживает 3-иротои бензопираноого кольца в зоне 3,55,УФ-сиектр показывает л шах 264 нм (е„, 25000). Пример 5. 5- (8-АЛЛИЛ-5-) -3-метилбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензоииран-2-ил) -тетразол, соль этиламина. 4,7 вес. ч. 5- (8-аллил-5) -3-метилбутокси(4-оксо-4Н-1-бензониран-2-ил) -тетразола и 0,973 об. ч. 70%-ного раствора этиламина в воде растворяют в 50 вес. ч. воды. Полученный раствор сушат и получают 5,3 вес. ч. 5- (8-аллил-5) -3-метилбутокси-(4-оксо-4Н-1бензоииран-2-ил) -тетразол соль этиламина, полуторагидрат в виде желтого порошка. Найдено, %: С 58,49; Н 7,48; N 17,09. C2oH27N5O3- 1,5Н20. Вычислено, %: С 58,49; П 7,31; N 17,31, 17,05. УФ-спектр показывает л шах 261 нм (е..,, 28,153). Пример 6. 5- (8-АЛЛИЛ-5-) -3-метнлбутокси- (4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил) -тетразол соль трис- (оксиметил) -метиламииа. 5 вес. ч. 5- (8-аллил-5) -3-метилбутокси(4-оксо-4Н-1-бензоииран-2-ил) -тетразола и 1,76 вес. ч. трис- (окснметил) -метиламина растворяют в этаноле ири нагревании. Полученный раствор охлаждают, разбавляют эфиром и полученный кристаллическнй осадок отбирают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 5,6 вес. ч. 5- (8-аллил-5-) -3метилбутоксн- (4 оксо-4Н-1-бензопиран-2-нл) тетразол - соль грис (окснметил) -метнламина, нолугидрат. Найдено, %: С 55,86; Н 6,66; N 15,13. C22H3iN506 0,5НоО. Вычислено, %: С 56,16; Н 6,86: N 14,893. ЯМР-спектр в гексадейтериодиметилсульфоксиде обиаруживают 3-протои бензопиранового кольца в зоне 3,25v, УФ-спектр показывает I шах 261 нм (е™ 22,934). Пример 7. Нитрилы, перечисленные в табл. 1, получают из соответствуюших амидов, исиользуемых в способе по примеру 1.

Таблица 1

488415

10

И р о д о л ж е II и е т а б л. 2

Пример 8. Тетразолы, перечисленные в табл. 2, получают из соответствующих нитрилов, используемых в способе по примеру 1.

Предмет изобретения

-Б

®

Н

где Rg, Re, R, Rs могут быть одинаковыми или различными и означают водород, алкил, галоген, оксигруппу, алкенил-, фенил-, алкенилоксигруппу, аралкил, ацилокси- или алкокснгруппу, алкоксигруппу, замещенную алКОКСП-, оксигруппами, или пяти-, шестичлеиным гетероциклическим кольцом, содержащим углерод и кислород, причем алкил, алкенил или алкоксигруппы содержат 1-6 атомов углерода, и V - кислор(1д пли сера, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы II

R Y,

в которой R представляет собой группу формулы

где Rs, Кб, RT, Rs и W имеют указанные значения, Y - группы - CN или - CZ NH, где Z представляет собой легко отщепляемую группу, обрабатывают азидом в среде инертного

растворителя.

3.Способ по п. 1 или 2, отличающийся. тем, что реакцию проводят в присутствии акцептора электронов.