Способ получения 6-аминопенициллановой или 7-аминоцефалоспорановой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07D499/10 A61K31/43 A61K31/545 A61P31/04 C07D499/42 C07D501/04 C07D501/18 

.Изобретение относится к новому способу получения б-аминопенициллановой или 7-аминоцефалоспорановой кислотыj, которые являются полупродуктагли при синтезе различных производных пеницил линового и цефалоспоринового рядов

Из литературы о пенициллинах, цефалоспоринах н их производных известно, что гидролиз ациламиногруппы в полох енйи 6 или 7 проводят в зависимости от того, какие.производные пенициллинов ,или цефалоспоринон примен.ягот.Эта реакция осуществляется с трудом и требует- строгого Соблюдения условий, поскольку из-за -неустойчивости субс.тра тов могут протекать нежелательные побочные реакции.

Прямой КИСЛОТНЫЙ гидролиз цефалоспорина С или бензилпенициллина, получейных из ферментационной смеси, проходит практически без успека и приводит лишь к незначительным выходам (ниже 1%)

Другой изваствый способ расщепления амидной связи производных цефалоспорина пригоден и для производных пенициллина и включает следующие стадии превращение амидной группы в иминогалогенид; последующее превращение иминогапогенида в- простой нминозфир; гидролитическое расцепление простого иминоэфира .

По такому способу можно получить с xopouHi.Mji виходамн б-аминопекициллановую (6-АПК) и 7 аминоцефалоспораноБую (7-АЦК) кислоты или их производные с различными заместителями в положении 3 в б.пагопрнятгых условиях, при которЬХ очень неустойчивая гетероциклическая система не изменяется. На .практике это возможно лишь, когда карбоксильная группа у гетероциклической части да1чного субстрата блокируется пригодным для этого защитным средством,- с целью предотвращения ее преврагдегшя в карбонилгалогенид на стадии образовани.я иминогалогенида.

TaiciiM oбpaзo 5, для получения высо.ких выходов целевого продукта защита карбоксильной группы, а также выбор пригодного защитного средства имеют решающее значение. Из литературы известны способы защиты карбоксильной группы у гетероциклической части пенициллин- И..11И цефалоспоринпроизводных, но практически все эти способы имеют. недостатки, и таким образом проведение известпых до сих пор спосабов получения б-аминопенициллановой или 7аминоцефалоспораковой кислоты или про иэводных 7-аминоцефалоспорановой кислоты в положении 3 в промышленном масштабе связано в трудностями. Так, например, применяя защиту посредством образования органических и неорганических сложных эфиров с последующим гидролизом 6-г или 7- ациламиногруппы по вышеуказанному способу , можно получить желаемые кислоты в виде соответствующих органических или неорганическйк сложных эфиров, причем образующиеся в условиях гидролиза в качестве промежуточных продуктов простые иминоэфиры в обшем устойчивы. Блокирование карбоксильной группы путем образования сложных силиловы}; эфиров позволяет значительно улучшить способfsJ, но все же он.имеет эначнтельные недостатки, которые, в первую очередь, относятся к виду защитного средства, Галогеналкилсиланы, алкилсилазаны и аналогичные силиконовые производные, применяемые в качестве защитных групп карбоксильной функции/ требую особой осторожности при их приме:ненйй, -поскольку легко воспламеняются. В этом случае эаадату следует осуществлять в абсолютно безводяых ус ловиях, так как зти .соедашения гигро скопичны и при малейших следах воды быстро разрушаются. Кроме того применять в промышленном масштабе способ; по которому на первой стадии для защиты карбоксиль ной группы используют силаны п сил.аза ны, невыгодно кз-за высокой стонмос-ги средств. Э.то в значительной степенн относится к пеннциллин и цефалоспоркк11ронз водны.м, содержащим др;/гие функции,-например ш-лино- окси- сульфгидрил- и т,п, группы которые также . нуждаются а защите во избежание нежелаемых побочных реакций. Для реайизации этого способа необходим строгий выбор исходных продук тов - пенициллиноБ и цефалоспоринов, Известен также способ получения аминосоединений, например взаимодействием соответствующего ацилсо единения с галоидангидридом кислоты общей формулы RCOHQE , где JR- нкзашй алкил и т.п.; НаЕ - атом галогена, в присутствии аминов с послед тощей обра боткой полученного соединения, например, пятихлористнм фосфором при температуре около - в присутствии акцептора кислоты и затем низшим алк нолом,.или эфиром при (-30) - {-50)с В присутствии акцептора кислоты и по лученный эфир гидролизуют в смеси во ды и низшего алканола sj. Для получения свободных кислот ук занные сложные эфиры необходимо подвергать дальнейшей обработке - кисло ному или щелочному гидролизу, гидрог Нолизу или фотолизу. Эти реакции обы о проводят в очень жестких условиях что является недостатком) из-за неусойчивости гетероциклической систет-яы енициллинов и цефалоспоринов Резульатом этого являются нежелательные поочные продукты и низкие общие выходы Целью изобретения является повышеие выхода б аминопенициллановой или -аминоцефалоспорановой кислоты Цель достигается тем, что в качесте галиодангидрида используют оксалиллорид и взаимодействие с последним роводят при (-10) (-60) С в среде рганического растворителя. Способ получения б-АПК или огласно изобретению заключается в ом, что coOTBeTCTByKijiee 6- или 7циламиносоединение, в JCOTOPOM ацилр5ппа бензилкарбоиил нли группа бщей формулы )XOI -о где М - водород натрий, цинк или цикпогексила1ммониевая группа; аьино, бензоиламино илу п нитробензоила(Шногруппа или его соль подвергают вз имодейетвию с оксалилгалогенидом в органическом растворителе, таком, как хлористый метилен, при (-10) - (-60)С в присутствии акцептора кислоты и полученный продукт обрабатывают пятихлбристыр фосфором при (-30) - (50)С в присутствии акцептора кислоты, таксго как триэтилш«шн,М диметиланилин нли их смеси, а затем С| С -алканолом при -{-30) -(---50) С в присутствии указанного выше акцептора кислоты и полученный иьетноэфир подвергают гидролизу в смеси воды и Cj-Cjf -алкзнола или этшюртофор.миата при (--5)(4-10)С и значении. рН 3-5 В качестве оксалилгалогеннда используют хлористый или бромистый оксалкл, предпочтительно хлористый Группу ССОй можно легко превратить в соответствующую группу - COO-COCOHaZ, где На2 - гайоген, пралпочтизг-ельно хлор ХлорнстеШ оксалил впарвые применяется для защиты карбоксильной группы До СН5С пор он бьш известен s качестве га-логенирушг4его средства, причем его хлорирующее действие проявляется при температуре от. О до , Установлено, что в этом пределе ie 5пepaтyp клористый океалил гложетЛёйстBOBать в ка- честве защитного средства, йв оказывая хлорнрующе1О действия на реакционный субстрат -Посла осущеаталанйЯ заа|иты группы ацильнуга группу удаляют известными приемалй ;, т,в соответствующий субстрат обрабатывают галогенирующим средством, ;чапример фосфорпентагалогенидом, получая соответствующий иминогалогенид. Последний,, з сзсяо очередь. подвергают взаимодействию с пригодны для этого спиртом и обраэован1 ийсл иминоэфир гидролкзуют изБесткьп-iH спо собами. На этой стадии ос-Ществляюг также гидролиз групггы -СОО-СОСОНа Е,получая практически кол.ччестзанко б-аминопекициллановую или Т-аминоцефа--лоспоранов ю кислоту прямо из реакци онной смеси с В отлична от галогеналкилсилансзJ алкилсилаэзЕюв. к аналогичных поокзводных оксэлилгалогениды, примзняемк в предлагаемом способе очень деи1эв;:зе и более или менее безопасные вешестза Кроме ТОГО; применение оксалилгалог-ei нидов позволяет эначптельно сократить прололжительность реакцир / так. как стадиюf на, которой карбоксильнал ipi-H па защищается, а также другие проводя при одинаковой температуре, в то время как образование сложнсч-о силиловогр эфира происходит при ког.1натной тем пературе, а другие стадии требуют сал ного Охлаждения реакционной сгласи . Предлагаемый способ позволяа® 4-;спольэозать широкий ассортимент исходник веществ, Способ согласно изобретению особен но пригоден для примеиення в прог.гкщ-левном масштабе,- тем более, что суммарный. выход б.-аминопенимиллановой и 7 аминоцефалоспорановой кислот состаь зяет более 95% Согласно- предпочтительному нарийыту проведения предлагаемого способа соответствующие соединения или их кис лотно-аддитивные соли растворяют или суспендир ют з инертном органичэссс растворителе, например в диэтилзфирг, нитрометаиеJ галсгенировакных .iуглеводородах, особенно в хлористом метилене и хлороформе, в присутствии акцептора кислоты, такого,- как третич ные органические основания, например три-С| Сд -алкилахминыуМ ,N -диметиланилин, хинояин, пиридин, лутидин, пиколин и аналогичные соединения. ПрисутCTEHfS акцептора кислоты необходимо как для блокирования производной.от исходного продукта кислоты, если она имеется в качестве кислотно-аддитивной соли, так и для связывания галоге новодородной кислоты, что представляе собой последующую стадию защиты карбоксильной группы оксалилгалогенидом На этой стад55и полученный раствор силь но охлакдают (до-40°С) и прибавляют к нег.-р/ молярный избыток (относительно исходных сое.динений) оксалилгалогенн™ да, предпочтительно оксалилхлорида Количество рксалилгалогенида зависит, в первую очередь, от исходного соединения, поскольку оно«может содержать другие функдиояалькые группы, которые необходимо запутать зо йзбежанне нежеjiaTe/ibHwx побочных реакций, нлпримьр при наличии другой карбоксильной групГИ;. кг;гда ацильнзя гругиш означает Н09й-еН(еИг)(где ; и Kj имеют указанные выие знаПрн данных условиях реакции оксалпл-ало енидн представляют собой отлич шг 3auiHT;ifcJ3 гругищ также для названн:л л л: акцриЬ которые в конце способа могут регенерироваться Окс- лилгалогаиы применяют в количвптБе приблизительно от двукратного но даслтикратного молярного количества :;05;однЁ-1х соединений 0;-й реагента подвергают взаимодейстЕПК обычно в,течение 25-40 мин при (-10) - ( -6 О) С,- п р ед поч ти т ел ь н о при (-50) - () С f после чего проводят расЕеплениа амидной связи На первой стадии предлагаемого способа осущестБляют реакцию с галогени-ру;.: -.нм средством при (-ЗО) - (-50);С в течение 1-2 час в присутствии одного из вышеуказанных акцепторов кнсло:-ы, Б г-сачества гадогенггрующих средств используют пятиклористый фосфор, пя тибромнстый фосфор; тионилхлорид, трехбромистый фосфор, хлорокись фосфора, А.мидная группа исходного вещества пре- вращается в иминогалогенидную группу,кстора.ч, в свою. очередь, в результате раа1сции с первичным илр2 вторичным cnifpTOM или с Cf-C,; -алкилортоформиаTc -j при (-35) ;-(-50) С превращается в состгетству-с:ц1;й простой иминоэфир.Из спиртов обычно применяют С| С --алканольь например метанол, этанол, пропйкоп,- изопропакол, бутанол или изобутйноЛ; фенил- С|-С4 -алкайолы, например бензилалканолр С -Су-циклоалканоjTb;, в частности циклогексанол, или алкандислы, например этиленгЛиколь i ; 6 Гексадиол и аналогичные соединения.. Примером ортоформиата является этилортоформиаТс ЕСе указанные стадии проводят -в присутствии одного из вышеприведенных акцепторов кислоты. К полученным просTfcs,i ининоэфирам прибавляют смесь воды и Cg Cj--алканолов. Образовавшийся рас-твор выдерживают 9-14 час при (-5)(+10)°С.Получают кристаллический осадок высокой степени чистоты/ который отфильтровывают, :П р и м е р 1 Л суспензии 1гЧО,00177 оль) Н. -(П Нитробензоил;-цефалоспориа С Б 15 мл хлористого метилена доааляют 0,25 мл тризтиламина и 0,45 мл И J fil -диметиланилина Полученный расЕор охлаждают до -40 С, после чего к ему прикапывают 1,5 мл {0,0171 моль)