(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4-ДИОКСИМЕТИЛТИАЗОЛА
1
Изобретение относится к способу получения новых карбаматных производных 2,4-диоксиметилтиазола, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.
Известен способ получения карбаматных производных 2,6-диоксиметилпиридина взаимодействием 2,4-диоксиметилпиридина с изоцианатом.
Описывают основанный на известной реакпии способ получения карбаматных производных 2,4-диоксиметилтиазола общей формулы
О .-HHNCOH C
-гIf
1
о
СН,ОСШ
где R - низщий алкил или фенил, отличающийся тем, что 2,4-диоксиметилтиазола подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы
где R имеет указанные выше значения.
2,4-Диоксиметилтиазол - карбаматное производное получают реакцией присоединения 2,4-диоксиметилтиазола и изоцианата в гомогенной фазе в какой-либо среде. В качестве среды лучше применять растворитель, инертный по отношению к изоцианатам, например пиридин. Реакцию проводят при комнатной температуре и заканчивают при нагревании в течение короткого промежутка времени.
Карбаматное производное получается в кристаллическом виде и его можно легко очистить обычной перекристаллизацией.
Применяемый в качестве исходного соединения 2,4-диоксиметилтиазол может быть получен восстановлением диэтилового эфира 2,4-тиазолдикарбоновой кислоты борогидридом 3 натрия или реакцией конденсации 1-ацетоксн3-хлорацетона с ацетокснтиоацетамидом с ноО ОOS
i IIII1|
СНзСОСНгССНаС + CHsCOCHsCNHs
О НзССОНг -гЯ
Т
1Гл
х СНгОССНз
Применяемый в этой реакции ацетокситиоацетамид является новым соединением, его можно получать взаимодействием ацетоксиацетоннтрнла с сероводородом
ОOS
CHjCOCH.CNHs
CHjCOCHaCN +
Пример 1. 1,45 г 2,4-диоксиметилтиазола и 1,4 г метилизоцианата растворяют в 12 мл пиридина и нагревают при 30-40°С в течение 2 ч, затем при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и перекристаллизовывают из бензольного раствора, получают 2,4 г 2,4-бис-(метилкарбамоилоксиметил)-тиазола с выходом 93%; т. пл. 121 - 122°С.
П р и м е р 2. По способу примера 1 ведут реакцию 2,4-диоксиметилтиазола с этилизоцианатом и получают 2,4-ди(этилкарбамоилоксиметил)-тиазол; выход 66%; т. нл. 115- 116°С.
Пример 3. По способу примера 1 ведут реакцию 2,4-диоксиметилтиазола с изопропилизоцианатом и получают 2,4-ди-(изонропилкарбамоилоксиметил)-тиазол с т. нл. 153- 154°С. Выход 59%.
Пример 4. По способу примера 1 ведут реакцию 2,4-диоксиметилтиазола с фенилизоцианатом и получают 2,4-{фенилкарбамоилоксиметил)-тиазол. Выход 97%; т. нл. 161 - 162°С.
Пример 5. Получение 2,4-диоксиметилтиазола.
1,2 г (5 ммоль) диэтилового эфира 2,4-тиазолдикарбоновой кислоты растворяют в 25 мл метанола и но каплям добавляют 1,9 г (50 ммоль) боргидрата натрия. Продукт реакции нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют воду и выпаривают. После экстрагирования этилацетатом получают 0,55 г (выход 72%) 2,4-диоксиметилтиазола с т. нл. 95°С.
Это соединение идентифицировали с нробой, полученной реакцией конденсации 1ацетокси-3-хлор ацетона с ацетокситиоацетамидом с последующим гидролизом О-ацетильной группы продукта.
Пример 6. 5г 1-ацетокси-З-хлорацетона и 4,4 г ацетокситиоацетамида растворяют в
N
нон,с
Д-СНгОН
15 мл безводного метанола, добавляют 2,7 г пиридина и нагревают с обратным холодильНИКОМ в течение 1 ч. Продукт реакции упаривают и разбавляют ледяной водой для осаждения 3,5 г (выход 47%) 2,4-ди(ацетоксиметил) -тназола.
Продукт перекристаллизовывают из эфирного раствора и получают кристаллы с т. пл. 68-69°С с т. кип. 118°С/(0,2 мм рт. ст.).
1 г 2,4-диоксиметилтиазолдиметанолдиацетата растворяют в 10 мл 15%-ного раствора соляной кислоты в метаноле, раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи для осаждения хлоргидрата 2,4-диоксиметилтиазола путем его алкоголиза.
После нейтрализации продукта бикарбонатом натрия его экстрагируют ацетоном и получают 0,55 г (выход 96%) 2,4-диоксиметилтиазола. После перекристаллизации из этилацетата т. пл. 95°С.
Получение ацетокситиоацетамида (известный способ).
21 г ацетоксиацетонитрила растворяют в 80 мл диметилформамида и добавляют несколько капель диэтиламина; смесь нагревают при 50-60°С и пропускают через нее сероводород при той же температуре. При необходимости температуру реакции поддерживают ниже 60°С. Пронускание сероводорода продолжают 30 мин, затем продукт реакции упаривают в вакууме. Продукт нерекристаллизовывают из бензола и получают 24,5 г
(выход 87%) ацетокситиоацетамида с т. пл. 78-79°С.
Пример 7. 50 мл этанола перемещивают при (-10) - (-5°С) и в нем растворяют 1,25 г. (1,5 моль эквивалента но эфиру) боргидрида натрия. К раствору добавляют 5,0 г диэтилового эфира 2,4-тиазолдикарбоновой кислоты.
В 10 мл этанола растворяют 1,85 г безводного хлористого кальция и по каплям добавляют к первому раствору в течение 15 мин.
Реакционную смесь перемещивают нри -5 - 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре 30 мин, затем избыток восстановителя разлагают добавлением ацетона. После выделения этанола ион кальция удаляют добавлением разбавленной серной кислоты, фильтрат нейтрализуют до рН 10 и 503522 4 CvieAyioHiHM гидролизом О-ацетильной группы полученного продукта по следующей схеме
суШат в вакууме, продукт экстрагируют этилацетатом при повышепной температуре и получают 2,9 г (выход 91%) 2,4-диоксиметилтиазола с т. пл. 95°С (после перекристаллизации из этиладетата).
Продукт смешивали со стандартным продуктом, полученным другим способом, но не получали депрессии температуры плавления; инфракрасный спектр соединения совпал с ИК-спектром стандартного продукта.
Формула изобретения
Способ получения карбаматных производных 2,4-диоксиметилтиазола общей формулы
О СОН,С
П
$
tH,OCUHK
где R - низший алкил или фенил, отличающийся тем, что 2,4-диоксиметилтиазол подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы
R-N C O
где R имеет указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
