(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
предпочтительно 10-25°С, в течение 1 - 48 ч, предпочтительно 5-18 ч. Обычно, мольное соотношение алкиламина и соединения формулы II лежит в интервале 1-30:1, предпочтительно 1-10:1.
В реакции используют следующие алкиламины: метиламин, этиламин, изопропиламин, грет-бутиламин, «-пентиламин, 4-метилпентиламин и др. В качестве инертных органических растворителей используют, например, метанол, этанол, моноглим, ацетон и подобные, а также их смеси. Полученные в результате продукты формулы I могут затем быть разделены и выделены, например, выпариванием, кристаллизацией, хроматографией, тонкослойной хроматографией.
Соединения формулы I имеют асимметрический атом углерода и поэтому существуют в виде оптических изомеров. Эндо- и экзоформы заместителя R являются изомерными и в том случае, когда заместитель R является также дисимметричным (например, экзо- или эндобицикло 3,1,1 гекс-2ил); эти соединения представляют собой дополнительные оптические изомеры. В соответствии с этим соединения могут быть получены в виде как индивидуальных энантомеров, так и диастереометров, а также их смесей.
Пример 1. Получение 1 - трег-бутиламино - 3-{5- 2-(бицикло- 2,2,1 гепт -7-ил)этиламинокарбонил - тиазол-2 - илокси}пропан-2-ола.
Смесь, состоящую из 12 г (0,037 моль) 1,2-эпокси - 3 - - (бидикло 2,2,1 гепт7-ил) - этиламинокарбопил - тиазол-2-илокси}-пропана, 12 г (0,164 моль) трет-бутиламина и 20 мл этанола выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем эту смесь выпаривают в вакууме для удаления этанола и полученный в результате остаток растворяют в 50 мл этилацетата; охлаждают до -20°С и выдерживают при этой темнературе в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют, полученный в результате фильтрат промывают при охлаждении (около 0°С) этиловым эфиром и затем перекристаллизовывают из этилацетата с образованием 1-трег-бутиламино-3-{5 - 2-(бицикло 2,2,1 гепт - 7 - ил)этиламинокарбонил тиазол-2-илокси} -пропан-2-ола.
Аналогично этой методике, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие вещества:
1 - трег-бутиламино - 3-{5- 2-(эндобицикло 3,1,0 гекс - 6-ил)-этиламинокарбонил тиазол-2-илокси}-нропан-2-ол; т. пл. 111 - 113°С;
1 - трег-бутиламино-3-{5- 2 - (4-метилбицикло 2,2,2 окт - 1 - ил)этиламинокарбонил -тиазол - 2-илокси}-пропан-2-ол; т. пл. 141-142°С;
1 - грег-бутиламино-3-{5- 2 - (адамант-Зил) этиламинокарбонил - тиазол-2-илокси}пропан-2-ол; т. пл. 76-78°С.
Пример 2. Получение 1 -нзопропиламино-3 - (адамант - 2-ил)этиламинокарбонил -тиазол - 2-илокси}-пропан-2-ола.
Смесь, состоящую из 12 г (0,0314 моль) 1,2-эпокси-З - (адамант-2-ил)этиламинокарбонил - тиазол-2-илокси} - пропана,
12 г (0,203 моль) изопропиламина и 20 мл этанола выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь выпаривают в вакууме с целью удаления растворителя и полученный в результате остаток
растворяют в 50 мл этилацетата, охлаждают до -20°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем смесь отфильтровывают, полученный в результате фильтрат промывают холодным (около 0°С) этиловым эфиром и затем перекристаллизовывают из этилацетата с образованием 1-изопропиламино-3 - (адамаит-2-ил)этиламинокарбонил - тиазол-2-илокси}-пропан2-ола.
Аналогично этой же методике, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие вещества:
1 - изопропиламино-3 - (экзобицикло 3,1,0 гекс-6-ил) - этиламинокарбонил тиазол-2-илокси}-пропан-2-ол; т. пл. 128- 130°С;
1 - изопропиламино - 3-{5- 2-(эндобицикло 3,1,0 гекс-6 - ил) - этиламинокарбонил тиазол-2-илокси} - пропан-2-ол; т. пл. 84-
85°С.
Пример 3. Получение гидрохлоридов соединений формулы I.
1 г 1 - грег-бутиламино-3-{5- 2-(бицикло 2,2,1 гепт - 7-ил)-этиламинокарбонил -тиазол-2-илокси}-пропан-2-ола растворяют в 10 мл этилового эфира при 20°С. Над поверхностью раствора пропускают поток газообразного безводного хлористого водорода до тех пор, пока верхний слой жидкости
не станет бесцветным. Полученный в реззльтате осадок собирают фильтрацией, промывают этиловым эфиром и затем перекристаллизовывают из смеси метанол-диэтиловый эфир с образованием кристаллического 1 - грег-бутиламино-3-{5- 2-(бицикло 2,2,1 геит-7- ил) - этиламинокарбонил тиазол-2-илокси} - цропан-2-ол-гидрохлорида; т. пл. 161-166°С.
Аналогично получают 1-изопропиламино3-{5- 2 - (адамант-2-ил) -этиламинокарбонил - тиазол-2-илокси}-пропан-2-ол-гидрохлорид; т. пл. 159-16ГС.
Пример 4. Получение малеатов соединений формулы1.
1 г 1 - трет-бутиламино-3-{5- 2-(адамант1-ил)этиламинокарбонил - тиазол-2 - илокси} - пропан-2-ола растворяют в растворе 5 мл этилового эфира и 5 мл этанола при 20°С. К этому раствору добавляют 10 мл
насыщенного раствора малеиновой кислоты
в этиловом эфире. Смесь выдерживают в течение одного часа при комнатной температуре. Полученный в результате осадок регенерируют фильтрацией, трижды промывают этиловым эфиром и затем перекристаллизовывают из смеси этилового эфира и этанола (1:1) с образованием кристаллического 1 - г/)ег-бутиламино-3-{5- 2- (адамант-1-ил)этиламинокарбонил - тиазол-2илокси} - пропан-2-ол-малеата, т. пл. 180- 181°С.
Аналогично получают 1-изонропиламино3 - (эндобицикло 3,1,0 гекс-6-ил)этиламинокарбонил - тиазол-2-илокси}-пропан2-ол-малеат; т. пл. 136-138°С;
1 - трет-бутиламино - 3-{5- 2-(эндобицикло 3,1, - 6-ил)-этиламинокарбонил тиазол-2- илокси}-пропан-2-ол-малеат; т. пл. 136-137°С;
1 - этиламино-3-{5- 2-(эндобицикло 3,1,0 гекс - 6-ил)этиламинокарбонил - тиазол 2илокси} - пропан-2-ол-малеат; т. пл. 126- 128°С.
Пример 5. 1 - Изоцроииламино-3-{5- 2(эндобицикло 3,1,0 гекс - 6-ил)-этиламинокарбонил - тиазол-2-илокси} - пропан-2-ол (т. пл. 84-85°С) получают, используя гидрохлорид этого соединения в растворе, в качестве промежуточного соединения для получения свободного основания.
Формула изобретения
Способ получения производных тиазола формулы
и
(снг)п-HN-G Ло-сн -снон-сн тет
где п равно 2, 3 или 4;
R1 - карбоцикл, выбранный из группы, состоящей из бицикло 3,1,0 гексила, бицикло 2,2,1 гептила, адамантила и 4-метилбицикло- 2,2,2 окт-1-ила, причем присоединение к -(СН2)п-группе может иметь место при любом атоме кольца бицикло 3,1,0 гексила, бицикло 2,1,1 гептила и адамантила; .R2 - низший алкил,
или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы
тт
о п- Ri(CH)n-HH-C-4 J-OCH - - i
где R и л имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с моноалкиламином формулы
,
где R2 имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание нри экспертизе 1. Патент США № 3897441, кл. 260/302 Р, 1975.
