Способполучения производных 2-оксиимино-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11 в н-бензо/а/-хинолизина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D455/06 A61K31/4375 A61K31/473 

Отдельные диастереоизомеры можно выделять с подшщью тех, применяя в качестве адсорбента оиликагель GF254, содержащий 10% борной КИСЛОТЫ, а в качестве раСгворателя-смесь хлорофОрм-метанол (9:1). Проявляют пара-ми йода или УФ-светом.

Диастереоизо меры отделяют друг от друга с помощью фракционной кристаллизации или путем селективной экстракции.

Отдельные диастереопзомеры идентиф.иггируются иутем ИК- и ЯМР-спектров.

Отдельные днастерео.изомеры могут расщеиляться на свои онтически активные ко.мцо.ненты путем (разделения рацематов, яанример, с по,мощью солеобразовадия с камфор- 0-сульфо,кислотой.

Олтическн активные соединения общей формулы I можно .получать также непосредственно, исходя .из оптически актив ных соединений общей формулы (II).

Пример 1. 1-Метил-2-оксо-3,4-пи.клоаента,но-9,10-д,и1меток1сн-1,2,3,4,6,7 - гексагидро-11ЬН-бензо| а хинолизин.

А. Смесь из 11,4 г (0,05 моль) 6,7-диметоксн - 3,4 - дигидроизохитголивгидрохлорида, 19 мл 1-пропиот-1л.циКлоле«тена, 20 мл и I мл кипятят 30 ч с обратным холодил ьн и ком, КОН цен тр и р у ют, лодки€ л я ют 1 л(л соляной кИСлоты и |раство.ряют в 200 мл ВОДЫ. Экстрагируют бензолам (3X20 льг), водную фазу .подщелачивают насыщениым растворо-м харбоната натрия до рН 9. Образовавшееся масло экстрагируют бензолом (3X30 мл}. Бензольный раствор вЫСуш,нвают и выпаривают, причем остается 12,5 г (80%) остатка, который растворяют в 100 мл бензола и эксцрагируют 5 раз (в целом 100 мл} 0,6 н. соляной кислотой., Третий частичный экстракт содержит главным образом диастереоизомер с, в то время, как в четвертом и иято1м частиЧНом экстрактах (Содержится диастереоизо.мер а. Третий частичный экстракт под целач. до рН 9 и выделяют масЛО, которое раСтворяют в 50 мл бензола ,и экстрапируют разделенной на 10 частей смесью из 4 мл 6 н. соляной кислоты и 100 мл воды. Третий и четвертый частичный экстракт объединяют, устанавливают в «ем рН 9. Полученное масло экстрагируют бензолом, бенЗОльный pacTBQp выпаривают, остающееся масло растирают с эфиром, и отфильтровывают Криста-ллический продукт, который лерекристаллизовывают из эфира, получая 0,25 г чистого диастереоизомера а, т. пл. 142-146° С. Полученные четвертую и пятую юИСлые фрЗКции (объединеННые) подщелачивают до рН 9. Выделенное масло раствОояют в 50 мл .бенЗОла И экстрагируют разделенной на 10 частей смесью из 100 мл ВОды и 2 мл 6 и. соляной кислоты. Из первой и второй фракций .можно получить диа.стеоеоизомер с. Фракции 6-9 содержат диастереоизомер а, их объединяют с фракциями 7-9 второй кислотной экстракции, .которые

выделяются пр.и получении диасте.реолзомера с. Кислый paCTBOip подщелачивают бензолом. Бензольный раствор высушивают и выиаривают. Остаток (2 г) растворяют в смеси эфир-этанол (2;1), подкисляют безводной хлорной кислотой до рН 2 и получают 1,8 г :бело;го кристаллического вешества, которое Перекристалл.изовывают из смесн 10 мл воды и 5 мл этаН.ола. Получают 0,8 г перх.ЛОрата, т. лл. 192-200° С, который растворяют в этаноле и иодщелачивают до рН 9. Получеииое кристаллическое сырое основание (0,6 г) перекристаллизовывают из смеси 6 мл этанола .и 10 мл воды. Получают 0,45 г чистого диастереоизомера а, т.пл. 109-112° С.

Б. Смесь из 9,5 г (0,05 моль) 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохннолина, 19 мл 1-проииОнилциклопентена, 20 мл этанола, 2 мл 10%-лого раствора гидроокиси натрия и 3 мл воды кипятят 16 ч с обратным холодильником, концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 100 мл эфира. Раствор про.мывают водой (3X50 мл и затем экстрагируют смесью из 10 мл 6 н. соляной кислоты и 90 мл воды, разделенной на 10 частей. Экстракты 4-10, Содержащие диастерео.изомер Ь, объединяют, подщелачивают до рН 9 и выпавшие Кр|Исталлы отфильтровывают (6,2 г, 39%), т. ил. 109-117°С. Продукт перекр.исталлизовывают последовательно три раза .из четырехкратно.го количества этанола. По.лучают 0,7 г (4%) чистого диаСтереоизомера Ь, т. пл. 126-138° С.

Пример 2. 2-Оксиимино-3,4-циклогексано-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо а хинолизин.

1,0 г гидроксиламиногидр|0хлорида растворяют в 9,4 мл воды. К раствору при пеРемешивании три 9Q-100° С добавляют 0,5 г (1,96 ммоль) полученного аналогично примеру 1 .диастереоизо.мера а 2-оксо-3,4циклогексано-1,2,3,4,6,7 - гексагидро - ИЬНбензо а хинолизина.

Смесь иеремешивают 10 мин при 90- 100° С и затем охлаждают до .комнатной температуры. Кристаллическое веЩество отфильтровывают, промывают ВО.ДОЙ .и высушивают. ПолуЧают 0,45 г (70%) гидрохлорида, т. пл. 143-145° С, который растворяют при нагревании в 20 мл 50%-ного этанола, устанавливая рН 8. Осадок отф.ильтровывают, промывают водой и высушивают. Полученные 0,40 г сырого основания иерекристаллизовывают из 30 мл хлороформа. Получают 0,30 г (56%) чистого диастереоизомера а, т. ил. 138-140° С.

.П р и м е р 3. 2-Гидроксиим.ино-3,4-ц.иклопента.но-1,2,3,4,6,7 - гексагидро - ПЬН - бонзо а хинолизин.

1,0 г гидроксиламиногидрохларида растворяют в 9,4 мл воды. К раствору при иеремешивании ир.и 90-100° С дОбавляют 0,5 г (2,38 ммоль) лолученного аналогично примеру 1 диастереоизомера о 2-оксо-3,4циклопентело-,2,3,4,6,7 - гексагидро - ПЬНбензо а хинолизИ|На, смесь перемеш.ива.ют при 90 --100° С 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают, промывают вадой ,и высушивают. Получают 0,45 г (74%) гидрохлорида, т. пл. 224-226° С. перекристаллизации из 98%-ного этанола, т. пл. не изменяется. 0,3 г полученного гидрохлорида растворяют в 6 мл 50%-ного этанола и подщелачивают 0,4 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 0,25 г продукта с т. пл. 168-172° С. После перекристаллизации из 6 мл этанола получают 0,2 г диастереоизомера а, т. пл. 163- 165° С; мол. вес. 256,34.

При м е р 4. (-) -2-Оксо-3,4-циклопбНтано-6-метил - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро - ПЬНбензо а хинолизин.

Смесь из 14,5 г (0,1 моль) (-)-3-метил3,4-д.игидроизохинолина, 25 мл 1-ацетилциклоиентена, 0,67 г метиламиногидрохинолина и 75 мл этанола выдерживают в течение 8 ч при 75° С, омесь оставляют ,на ночь в холодильнике, затем отфильтровывают осадок и промывают этанолом. Получают 6,6 г (26%) сырого оптически активного изомера а, т. пл. 101-104° С. Продукт перекристаллизовывают из 8-кратлого количества метанола и фильтруют при 0°С. Получают 4,0 г (16%) чистого, оптически активного изомера а, т. пл. 102-н104°С.

.Пример 5. Гидрохлорид (-)-6-метил2-оксиимино-3,4-циклопентано - 1,2,3,4,6,7гексагидро-11ЬН-бензо а хинолизина.

2,2 г гидроксиламиногидрохлорида растворяют пр« нагревании в 50 мл этанола н добавляют 2,55 г (0,01 моль) полученного аналогично примеру 4 изомера а (-)-2-оксо-3,4-циклопентано-1,2,3,4,6,7 - гексагидро1 1ЬН-бензо а хинолизина, смесь кипятят 15 мин с обратным холодильником, выдел,ивщиеся при охлаждении кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 2,85 г (98%) сырого гидрохлорида, т. пл. 198-206° С (разд.). Путем 2-кратной перекристаллизации из этанола получают 1,0 г (34%) гидрохлорида оптически активного изомера а, т. пл. 196-200° С (.разл.), -149° (1%-ный метанол); мол. вес. 324,86.

Найдено, %: С 64,35; Н 8,78; С1 10,74.

CjyHasNzOCl . НгО.

Вычислено, %: С 64,32; П 8,82; С1 10,92.

Пример 6. 1-Метил-2-оксиимнно-3,4диклопентано - 9,10 - диметокси - 1,2,3,4,6,7гексагидро-11ЬН-,ббнзо а хинолизин.

0,8 г гидроксиламипогидрохлорида раствор-яют в 7,5 мл воды и при перемешивании при 90-100° С до,бавляют 0,4 г (1,27 моль) полученного аналогично примеру 1 диастереоизомера а 1-метил-2-оксо-3,4циклопентано - 9,10 - диметокси - 1,2,3,4,6,7гексагидро-11ЬН-бензо а хи,нолизина, смесь

6

ВО мин при 90-100° С, охла/;:да:от дэ кс.МВатной температуры, отфлльтровывают выпавшее в осадок кристаллическое вещество, промывают водой |И высушивают. Получают 0,1 г гидрохлорида, т. пл. 203-207° С. Фильтрат подщелачивают до рП 8, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают (0,1 г, т. пл. С). Маточ.ный раствор оставляют на ночь, и путем фильтрования, промывки и высущиван.ия получают вторую фракцию (0,2 г, т. ,пл. 199-203° С). Обе фракции объединяют (0,3 г, 72%) и перекристаллизовывают из

20 мл этанола (-f2 капли воды). Получают 0,15 г (36%) чистого диастереоизомера а, т. пл. 206-209° С; мол. вес 330,41.

Найдено, %: С 69,01; Н 8,32; N 8,19.

р тт т Q

Вычи слено, %: С 69,06; Н 7,93; N 8,48.

Пример 7. Гидрохлорид 2-оксиимино3,4-Ц11Клопентано-9- :еток:си-10-окси - 1,2,3,4, 6.7-гексаг1тдро-11ЬН-бензо а хинолизина. 1,4 г (0,005 моль полученного аналотично примеру 1 диастереоизмера а 2-окси-З, 4-пиклопентано-9-метокси-10 - окси-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-11 ЬН-бензо а.Х|Инолизииа растворяют в 70 .1. этанола при нагревании. К раствору добавляют 1,05 г гидроксиламингидрохлорида в 25 мл этанола, смесь кипятят 5 мин. и сгущают на одну треть объема. Выделившиеся ири охланедении кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Получают 1,50 г

(88%) сырого гидрохлорида, .который перекр.исталлизозывают из 44 мл метанола. Получают 0,9 г (53%) г.идрохлор 1ла диастереоизомера fl, т. пл. 187-197° С, мол. вес. 338,83.

Найдено, %: С 57,43; Н 7,79; N 8,16;

С 9,47.

CiFrlvsXoOa.

Вычислено. %; С 60.26; П 6.84; N 8,27;

С1 10,46.

Пример 8. 2-Оксиимино-3,4-Ц|ИКлогексано-9,10 - метилендиоКси-1,2,3.4,6,7 - гексагидро-1 1ЬН-бензо а.х.инолизин.

3,14 2 (0,015 моль) полученного аналогично пр.имеру 1 диастерео.изомера b 2-оксо3,4-циклогексано-9,10-метилендиокси - 1,2,3. 4,6,7-гексаг)дро - ПЬП - бензо а х.ииол.изин растворяют при нагревании в смеси из 60 и, этанола и 30 мл хлороформа, и к раствор

добавляют 1 г гидроокиси натрия в 15 ли воды. После добавки раствора 0,75 г гидроксиламиног.идрохлор.ида в 1 мл воды смесь кипятят 2 ч при перемещивании, смешивают со следующими 0,5 г гидроксиламиногидрохлорида, оставляют на ночь, выпаривают, остаток растирают с 10 мл воды, ф.ильтруют, много.кратио иромывают водой и высушивают. Получают 2,9 г (88%) сырого диастереоизомера Ь, т. пл. 206-215° С.

После перекристаллизации из ЗО-кратного количества хлороформа, т. тл. 233-239 С; мол. вес. 314,39. Найдено, %: С 68,72; Н 6,99; N 8,78. Ci8K29N203. Вычислено, %: С 68,77; Н 7,05; N 8,91. П р и м е р 9. 2-Оксиимино-3,4-циклолентаНо-9,10-д метокси-1,2,3,4,6,7 - гексагидро11ЬН-бе1-1зо а хннолизин. 9,9 г полученного алалогично лрлмеру 1 диа1сте,реоизо;ме.ра а 2-ок€0-3,4-циклопбнтано - 9,10 - диметохои - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро11ЬН-бензо а х«БОЛ:ИЗ на раство;ряют в 150 .ил этанола, ,к омеси добавляют раствор 2,3 г гндроиснланииногидрохлорлда в 6 ,ил воды |И затем подщелачивают 1,4 г гидроокиси натрия в 6 мл воды, кииятят с обратным .холодильником 10 мин л оставляют на НОЧЬ в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфлльтровывают, промывают холодным этанолом. Ползчают 9,3 г (90%) сырого диастереолзо мера а, т. in л. 184-204° С. После двойной ;пер€крИСталллза|Ции из смеси телраглдрофурал-эталол (3:1) получают 4,25 г чистого дластереоизо мера а, т. пл. 301-203° С; мол. вес 344,46. Найдено, %: С 68,85; Н 8,52; N 8,60. CooH28N203. Вычислено, %: С 69,74; Н 8,19; N 8,13. П р л м ер 10. 2-0.ксо-3,4-ллклогексано9,10 - диметокс1И-1,2,3,4,6,7-геКсаглдро-11ЬНбензо а хи1нолизина. Омесь из 192 г (I моль} 6,7-диметоксл3,4-,ди:глдролзохинолизлна, 250 ял 1-ацетллциклогексена, 50 мл этанола и 40 мл 0,1%ного водного раствора гидроокиси латрия килятят 55 ч с обратным холодильником в атмосфере азота, лрл дигидроизохилолизИл наполовлну превращается. Далее рЛСтвор оставляют иа ,ночь в холодильнике, осадок отфлльтровывают, промывают этаНОЛОМ (2X100 мл}. Получают 93 г (30%) продукта, т. лл. 149-152° С, который состоит из дластереолзомера Ъ л 5-10% диастереизомера а. Этот продукт перекристалллзовывают из 10-кратного количества этанола. Получают 73 г (23%) сырого дластереолзо.ме,ра &, т. пл. 153-154° С. К маточному (раствору циклоприооединения добавляют 6,7 г (0,1 моль) метлла1мингидрохлорлда, амесь кипятят 4 ч. При этом вторая половила исходного изохинолила превращается. Смесь оставляют па ,ночь в холодлльнлке, осадок отфлльтровывают и промывают этанолом (2X100 мл}. Получают 109 s (35%) крлсталлйческого продукта, т. пл. 146-149° С, состоящего лз дластереоизомера а и 10-15% диа,стереолзомера Ъ. Прл иерекрлсталлпзапии из 5-к-ратного колл шства бензола получают 57 г (18%) сырого лиастереоизо,мера а, т. лл. 155-.157° С. Маточный раствор сырого дла.стереоизомера а оставляют па мочь в холодильнике. Выпавшле кристаллы «а другой день отфлльтровывают, про,мывают этанолом (2X50 мл}. Получают 38 г (12%) второй фракцли, т. пл. 140-144° С, состоящей из 80% диастереоизомера а л 20% диастереоизомера Ь. Маточный раствор выиаривают, остаток растворяют в 200 мл бензола и экстрагируют 2%-ной соляной кислотой (5X100 .«.л). Объединенные солялокислые экстракты подщелачивают насыщенным содовым раствором до рН 8. Выделившееся масло отделяют экстра,кцлей бензолом (4X100 мл}. Объединенные бензоль)гые растворы промывают водой (4Х 100 мл), высушивают над кальпиннрованным сульфатом натрия и выпаривают. 55 г (18%) остатка носле выпаривания представляют собой смесь диастереолзо.меров, состоящую из 50% днастереоизомера а 35% диастереоизомера Ь. Общий выход 95%; мол. вес. 315,42, Ci9H25N03. Дластереоизомео а. Найдено, %: С 72,44; Н 8.11: N 4,52, Вычислено, %: С 72,35; Н 7,99; N 4,44. Диастереоизамер Ъ. Найдено, %: С 72,22; Н 8,13; N 4,46. Вычислено, %: С 72,35; Н 7,99; N 4,44. Пример 11. 2-Оксиимино-3,4-циклогексано-9,10 - диметокси-1,2,3,4,6,7-гексаГИДро11ЬН-бензО: а хлноллзил. Л. 18,4 г (0,0585 моль} полученного аналогнчло примеру 10 диастереоизомера 2-ок€о-3,4-цлклогексано-9,10-димето,кси - 1,2,3,4, 6,7-гексаглдро-11ЬН-бензо а хи«оллзина раств оряют лри нагреваллл в 185 г эталола. К раствору добавляют 4,1 г глдрокслламлногидрохлорида в 30 мл воды, смесь подщелачивают растворОМ 2,6 г гидроокиси натрия в 4 мл воды, затем кипятят 5 мин и оставляют на -ночь в холодильнике. Выпавшие крлсталлы отфильтровывают, лромывают 50%-ным этанолом (3X15 мл} и высущивают. Получают 15,2 г (79%) продукта, т. пл. 237-242° С, который перекристаллизовывают лз 1200 мл эталола. Получают 10,5 г (55%) диастереолз01мера а, т. пл. 238-241° С. Для прлготовления кислого малеината 5 г малеиновой .кислоты растворяют в 30лл этанола л к раствору лри 40-50° С добавляют 10 г диастереоизомера а. Выпавщие кристаллы отфлльтровывают, промывают эта нолом .II высушивают. Получают 12 г (89%) малеината, т. пл. 171 -172° С, после .перекрлсталлиза;цлл из 3-кратного количества эта.нола т. лл. не изменяется. Б. 31,5 г глдроксила:млногидрохлорида растворяют в 315 мл воды. При 95° С при леремешивалил « раствору добавляют 31,5 г (0,1 мо.гь} полученного аналогично прл-меру 10 диастереоизо1мера Ъ 2-оксо-3,4-.циклогексал - 9,10-димето.кси - 1,2,3,4,6,7-гексаг,идро-11ЬН-бензо а хинолизина. Смесь кипятят 5 мин и охлаждают до 8° С. Вьшавшие крлсталлы отфильтровывают л лромывают 50%-лым этаноло М (3X20 мл}. Пол.чают 35,7 г (98%) гидрохлорлда, т. пл. 213- 217° С, который растворяют в 800 мл 50%ного этанола при нагревании. К кипящему раствору до:бавляют 4,4 г гидроокиси натрИя в 20 мл воды. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывают, промывают 50%-ным эта.нолОМ и затем высушивают. Получают 25,2 г (77%) сырого д.иастереонзомера Ь, т. ил. 216- 218° С. После перекристаллизации из 100кратнОГО количества этадола т. ил. 217- 219°С.

Для приготовления кислого малеината 1 ч. малеиновой кислоты растворяют в 10кратном количестве эталола. Раствор смешивают с 2 ч. диастереоизомера b и затем приливают эфир вплоть до помутнения. Оста.вляя на ,ночь в холодильнике, отфильтровывают осадок и промывают смесью эфирзтапол (1:2). Получают 91% сырого малеината, т. пл. С. После перекристаллизацпп из 10-кратного количества 98%-ного этанола т. ил. 177-179° С.

В. 31,5 г (0,1 моль) полученного аналогично примеру 10 диастереолзомера b 2-оксо-3,4-пиклогекса.но-9,10-Д|ИМетокси - 1,2,3,4, 6,7-гексапад.ро-11ЬН бензо а хпдолизина раство.ряют при нагревании в 300 мл этанола, и к раствору добавляют 10 г гидроокиси натр.ия в 150 мл воды. После добавки 7,5 г гидр:оксила1мингидрохл0рида в 10 мл воды смесь КИПЯТЯТ 10 мин. После фильтрования при комнатной температуре получают 25,1 г (78%) смеси из диастереоизомеров бис. Маточный раствор выитаривают, твердый остаток растирают с водой и фильтруют. Получают 5,45 г веш,ества, т. пл. 184-189° С.

15 г малеИНОвой кислоты растворяют в 200 мл этанола. К раствору добавляют обе фракции смеси диастереоизомеров b и с. После охлаждения .кипящего раствора до комнатной темиературы отфильтровывают кристаллическое вещество и промывают холодным -метанолом. Получают первую фракцию (8,1 г, 17%, т. пл. 189-193° С), содержащую главньим образом диастереолзомер с. После перекристалл.изацди из 100 мл 94%-ного этаиола получают 3,7 г кислого малеи.ната чистого диастереоизомера с, т. пл. 194-196° С. Маточные растворы содержат смесь обоих диасте;реоизомеров.

2 г малеината растворяют в 20 мл 50%ного этанола, раствор подщелачивают 4 мл 10%-иого раствора едкого натра. После фильтрования, промывки дистиллированной водой и высущиваиия .получают 1,4 г чистого диастереоизомера с, т. пл. 218-223° С; мол. вес 330,41.

П р и м е р 12. 2-Окс,иимино-3,4-циклопентано-9,Ю-димето,кси-1,2,3,4,6,7 - гексагидро-11ЬН-бензо а хинолизин.

Л. 10 г полученного аналогично примеру I диастереоизомера а 2-оксо-3,4-циклопентано-9,10-ди1метокси-1,2,3,4,6,7 - гексагидро-11ЬН-бепзо а хи-нолизина растворяют н 35 мл этанола. К раствору Д0|бавляют 2,5 г (0,35 моль) гидройсилалгиногидрохлорида в

3 мл воды, подщелачивают 1,45 г (0,036 .;о.7;)) гидроокиси натрия в 2 мл воды, смесь кипятят 10 мин с обратным холодильником и затем оставляют на ночь в холодильнике. Выделившееся кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают сначала водой, потом 60%-ным холодным этанолом и высушивают. Получают 4,4 г (42%) сырого продукта, т. пл. 178-483° С, который перекристаллизовывают из 70 м-л этаиола. Получают 3,2 г (30%) чистого диастереоизомера о, т. ил. 180-182°С. Пайдено, %: С 68,59; П 8.26; N 8,85.

Ci8H24N203.

Вычислено, %: С 68,33; Н 7,64; N 8,85.

Из маточного раствора путем выпаривання и кристаллизацитт получают дальнейшую фракцию.

Б. 10 г (0,033 моль полученного аналогично примеру 1 дпастереО:1 зомера b 2-оксоцпклоиентан-9,10-дим-етокси - 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬП-бензо а хинолизииа при 80- 90° С добавляют к раствору 20 г гидрокс ламиногидрохлорида в 200 мл воды, смесь перемешивают 20 мин при 80-90° С и охлаждают до 20° С. Выделившееся вещество отфильтровызают и иромывают водой. Получают 10,2 г гидрохлорнда, т. пл. 183- 185° С, который растворяют в 70 мл 50%ного водного этанола. Раствор подщелачивают 10 .w.Z 20%-ной гидроокиси натрия до рП 9-10. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 7,35 г (70% диастереоизомера Ь, т. пл. 208-2 0°С). После перекристаллизации из 10-кратного количества диоксана т. пл. 211-213° С.

Пайдено, %: С 67,69; П 7,93; N 9,04.

C,sH,4NoO3.

Вычислено. %: С 68,33; Н 7,64; N 8,85.

Для приготовления .малеината 1 ч. малеиновой кислоты .и 2 ч. диастереонзо.мера b растворяют при кипячении с обратным холодильником в 50-кратнам количестве 98%ного этанола. После охлаждения получают кристаллы с т. пл. 173-175° С (кислая соль), мол. вес 432,46, выход 80%.

.После перекр)сталлизац1 и из 98%-ного этанола т. пл. 173-175° С.

Пример 13. 2-Оксиимпно-3,4-циклогексано-9,10-диэто;кси-1,2,3,4,5,6,7 - гексагидро-11ЬП-бензо а.х,инолизпн.

Л. 20 г (0,058 моль) полученного аналогично пр.имеру 1 диастереоизомера b 2-оксо3,4 - циклогекса«о-9,10-диэтокси - 1,2,3,4,6,7гексагидро-11ЬП-бензо: а х.и.нолизина при С и при перемешивании добавляют к раствору 40 г гидроксиламиногпдрохлорида и 350 мл воды. Раствор оста.вляют стоять на 10 мин при 90-100° С, охлаждают, .и при 25° С фильтруют. Кристаллы промывают водой (3x30 мл). Получают 23 г глдрохлорида, т. пл. 178-182° С, который ра.створяют в 200 мл 50%-ного этанола при нагревании. С помощью 20%-.ного раствора едкоГО натра устанавливают рН 9. Раствор охлаждают до 35° С, выпавшие кристаллы промывают водой (3X40 мл и высушивают. Получают 17,8 г (86%) сырого диастереоизомера Ь, т. пл. 168-170° С. Путем перекристаллизации из 700 мл этанола получают 14,4 г (70%) иродукта, т. ил. 178- 180° С. Найдено, %: С 70,33; Н 8,78; N 7,74. C iHsoN Oa. Вычислено, %: С 70,36; Н 8,44; N 7,82. Б. К маточному ра.ство.ру сырых диастереоизомеров Ь и с добавляют воду и затем охлаждают до 0° С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают (1,1 г) и иерекристаллизовывают дважды из этанола. Получают 0,55 г диастереоизо.мера с, т. ил. 178- 183°; мол. вес. 358,47. Найдено, %: С 70,01; Н 8,54; N 8,08. Сг.НзоНгОз. Вычислено, %: С 70,36; Н 8,44; N 7,82. Пример 14. 2-ОКСиимино-3,4-циклогексано-9,10-диметоК|СИ-1,2,3,4,5,7 - гексагидро-11ЬН-|беизо а хинолиз1ИИ. Раствор 19,2 г (0,1 моль) 6,7-диметокси3,4-дигидроизохииолина, 25 мл 1-ацетилциклогексена, 0,7 г -метиламииогидрохлорида в 50 мл этаиола кипятят с обратны м холодильником 10 ;, затем растворитель выпаривают и остатоК ;ра.створяют в 150 мл беизола. Бензольный .раствор экстрагируют 10%-лой водной соляной кислотой (3X180 мл. Объединенные кислые экстракты иа холоду становятся прозрачными и их иодщел,ачивают до рН 7,5-8. Выделившееся .маслянистое вещество встряхивают .с бензолом (3X70 мл). После выпаривания растворителя из объединанных бензольных фаз Получают 28,1 (89,62%) смеси диа€тереоизО:Меров 2-оксо-3,4-;циклогек€ано9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро .. ПЬНбе«.зо а}хинолизина. Полученную смесь диастерео.изоме|ров растворяют в 80 мл этанола, добавляют к 28у1 г гидроксиламилгидрохлорида в 280 мл В01ДЫ, .кипятят с обратным холодильнико;М 5 мин, и затем спирт удаляют путем отгонки. Выделившиеся кристаллы отфильтр.овывают и промывают водой. Получают 14,5 г (39,7%) гидрохлоряда 2-оксиим.ино-3,4-циклогексано-9,10 - диметокси-1,2,3,4,6,7-гвксагидро - 11ЬН-бен.зо а хинолизина, Который существует в виде смеси диастереоизомеров: 60% диастереоизомера а и 40% диастереоизомера Ь. Водный маточный раствор по.дщела:чпвают .до рН 8- 8,5, выделившееся вещество отфильтровывают, 1пр0:мы.в.ают водой и высушивают. Получают 5,9 г (16,1%) 2-оксиимино-3,4-циклогекса но-9,10 - д,името.кси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-б&нзо а хинолиз.ина в виде смеси .диастер.еоизо1мер.ов, в которой отдельные диа стереоизо1меры находятся в выше указанном соотношении. П р .и м е р 15. 2-Оксиимиио-3,4-ииклогексаио-5-метил-9,10-.д,иметокси - 1,2,3,4,6,712llbli - бензо а хинолизинийгексагидройодид. А. 3,3 г (0,01 моль) диастереоизомера Ь 2-окс.иимино-3,4 - циклогексаио-9,10-ди:метокси - 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН - бензо а хииолизина растворяют в 50 мл ДМФА, и раствор смешивают с 2 мл йодистого .метила. Смесь выдерживается 5i при 100° С, затем растворитель удаляют при ПОН.ижениом давлении .и остато.к растирают с небольшим количество.м мета.нола. Кристаллическое вещество отфильтровывают .и промывают этанолом. Получают 3,6 г (76%) сырого четвертичного с.оединеиия, т. пл. 222-229° С.. Сырой продукт перекристалл.изовывают из смеси 50 мл этанола и 20 мл воды. Пр.и этом получают 1,85 г (39%) чистого диастереоизомера Ь 2-о.ксиимин.о-3,4-ииклогексано-5-.мет.ил-9,10-.ди:мето1сси - 1,2,3,4,6,7 - гексапидро-ПЬН - бензо а хинолизиниййодида, т. ил. 239-242° С; мол. вес. 472,36. Найдено, %: С 50,86; Н 6,80; J 26,31; N 5,80. С2оН29Н2ОзЛ. Вычислено, %: С 50,86; Н 6,18; J 26,87; N 5,93. Б. 3,3 3 (0,01 моль) .диастереоизо мера с 2-оксиимиио-3,4-циклогексаио - 9,10 - диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро - 11ЬН-бензо.а хинолизииа растворяют в 50 мл ДМФА, и к раствору до.бавляют 2 мл йодистого метила. Смесь выдерживают 5 ч при 100° С, затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток растирают с 5 мл этанола. Кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают незначительным количеством этанола. Получают 3,7 г (77%) сырого продукта, т. пл. 252-255° С. Путем перекристаллизации из смеси 50 мл этанола и 20 мл воды получают 2,6 г (55%) одного из диастереоизомеров с 2-ожсиимино-3,4-циклогексано-5-метил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7 - гексагндро-ИЬН - бензо: а х.инолизиниййод.ида, т. пл. 244-245° С; мол. вес 472,36. Найдено, %: С 49,26; Н 6,70; N 5,95; J 26,66. C2oH29N2O3J. Вычислено, %: С 50,86; Н 6,18; N 5,93; J 26,87. Пр.им ер 16. Работают как в (пр.И1мере 5,но вместо этанола .применяют в качестве растворителя формамид и проводят реакцию при 75° С. Получают 0,95 г гидрохлорида (-) -6-.метил-2-гидрО;Ксиим.ино-3,4-циклопента.но - 1,2,3,4,6,7-гексагидро11ЬН - хинолизина, т. пл. 196-199° С (разл.). Пример 17. Работают как в примере 6,но вместо во.ды применяют в качестве растворителя циклогексанол, и реакцию ироводят Пр.и 100° С. Получают 0,15 г диастереоизо.мера а 1-.метил-2-гидроксиимино3,4-.циклоиентано-9,10 - диметокси-1,2,3,4,6,7гексагидро-11ЬН-беизо а хинолизина, т. -пл. 206-209° С. П р Л м е р 18. Работают как в прлмепс 6, ,ю в место Паы лрНМеняют в качестпо растворителя ДМФА, .и проводят .реак-цз-ю пр.и 120 С. Получают 0,14 г диастереоизоолера а 1-мст,;1,л-2-г11:Дрокснимино-3,4 - цпклопентако - 9,10 - Л:1.1етоксн-1,2,3,4,6,7-гексагидро-ПЬН-бензо а хи,нолизина, т. пл, 206- 209° С. Формула изобретения Способ получения лролзводных 2-окся11м,ино-1,2,3,4,6,7-тсксагидро - 11ЬН-бензо а хииолизипа общей формулы где R, и R/, водород млн Ci-С4-алкнл; PS и Рз водород, г.идроксн- ллп GI-С4-алкокс11трулпа Ro li Rs вместе - мет 1лендиоксигруппа;1 п-н 2, солон, о т л 11 ч а ю щ п и с я тем, бсизоГа хинол11311и общей форKjXJivKY „„ где .t н я имеют указанные значения, и;;дверга1от взаимодействию с гидроксиламином илп его солью прн 20 -120° С в воде или в полярном органическом раствОр.ителс с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источник информацнн, принятый во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента 3 органической химин. Д., «Хнмпя 1968, с. 479,