Способ получения производных -бензгидрил- -п-оксибензилпиперазина Советский патент 1976 года по МПК C07D241/04 

В качестве катализатора применяют предпочтительно никель Ренея, можно применять также другие подходящие катализаторы гидрирования, например кобальт Ренея, двуокись платины. Условия реакции надо выбирать таким образом j чтобы не происходило отщепления п -крезола из соединений общей формулы I.

Из соединений общей формулы I путем обработки кислотами в подходящем растворителе получают их соли. Соединения общей формулы I образуют соли, с неоргшшческими или орга1шчесими кислотами. Такими кислотами являются апример хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимо1шая, аскорби1говая или адипиновая кислоты. Избытком кислоты получают ди-соли. Моно-соли, т.е. соли только с одним остатком кислоты, получают, подвергая соединения общей формулы I взаимодействию с точно одним молем соответствующей кислоты. Предпочитаются фармакологически совместимые соли.

Пример 1.7,6rN- бензгидрилпиперазина и 16 г и - окснбензальдегида растворяют в 140 мл безводного этанола, прибавляют примерно 2 г никеля Ренея и смесь гщфирзтот в течение 24 ч при 35° С и давлении водорода 50 атм. Потом отсасывают никель и фильтрат концентрируют в вакууме, полученном водоструйным насосом. Остается полутвердый остаток, который хорощо обрабатывают 2 н. соляной кислотой, причем он затвердевает. Остаток отсасьшают и потом неоднократно перемешивают при комнатной температуре с большим количеством воды. Объединенные водные растворы доводят до щелочной реакции при помощи водного раствора соды, вьшадает осадок, который затем отсасывают и перек1жеталлизовьтают из диоксана. Получают таким образом N - бензпщрил - N - п оксиЪензилшшерази вместе с 1 молем крйстзллизационного диоксаяа в форме бесцветных кристаллов с т. iui. 110° С. Если продукт перекристалли зовьшают не из дисжсава, а из толуола, то получают N - бензгйдрия - N -я -.оксибензилпиперазтгн без растворттеля в фсфме бесцветных ,к1 1сталяов с т. Ш1.175°СЛерекристаллнзованны лродукт после зтогб растворяют в безводном диэтиловом зфире, отфильтровывают незнаштельш Ш остаток н осаждают при помощи насыщенного раствора хлористого водорода в безводном диэтиловом эфире гидрохлорид. Получают N - бензгидрил - N -и - оксабензилййперазия-дягидрохлорвд с т.пл.225С. Выход 9,3 г (72% 0 теоретического).

Вычислено,%: С66,7; НбЗ; N6,5; С016Л

Сг 4 HI 8 Cfj Nj О.

Найдено,: С 66,5; Н6,5; N6,5; ,1.

Необходимый в каздстве исходного продукта N бензгидрилшшеразин можна получать общеизвестным образом: аягсилированием N - карбзтоксипиперазина с дифенилбромметаном в присутствии одного моля безводной соды в кипящем

ксилоле и последующим омылением и декарбоксилированием получегаюго N - бензгадрил - N карбэтоксигошеразина в кипящем этанольном растворе едкого кали с выходом. Если к раствору N - бензгидрил - N - и - оксибензклшшеразина в безводном этаноле прибавляют двумолярное количество 90%-ной фосфорной кислоты и разбавляют потом безводным диэтиловым эфиром, то вьшадает слегка жирный осадок. Раствор отделяют от остатка и перемешивают неоднократно с безводньпч дютиловым эфиром.

Бесцветный кристаллический остаток отсасывают. Получают таким образом с количественным выходом N - бензгидрил - N - и - оксибензюшиперазщгшздифосфат. Т, пл. 125°С (медленное разложение).

Аналогично можно получать соли других кислот. Так получают при применении серной кислоты сульфат с т. пл. 245°С (разложение), при применении бромоводорода дигидробромид с т. пл. 195 С (разложение).

П р и м е р 2. 2,9 г N - (и - хлорбензгидрил) пиперазина и 4 г и - оксибензальдегида растворяют

в 80 мл безводного этанола, прибавляют 500 мг

никеля Ренея и смесь гидрируют в течение 24 ч при

35°С под давлением 50 атм. После этого отсасьшают никель и фильтрат концентрируют в вакууме, полученном водоструйным, насосом. Остающееся масло растворяют в смеси безводного этанола и безводного диэтилойбго эфира, потом через этот раствор пропускают сухой хлористоводородный газ

и вьшавший осадок отсасьшайь Подрохлорид после этого перемешивают в водном растворе бикарбоната натрия и растворяют в хлороформе. Хлороформную фазу сушат и концентрируют в вакууме, полученном водоструйным насосом. Остаток растворяют в безводном диэгаловом эфире, отфильтровывают небольшую нерасгворенную долю и через эфирный раствор снова пропускают сухой хлористоводородный газ. Кристаллический гидрохлорид отсасьгаают и : пёрекристаллизовывают один раз из

безводного этанола.

Полутают таким образом N - (и - хлорбензпщ{иш) - N -я - оксибензилпиперазиндигидрохлорид в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 230° С. Выход 87% от теоретического.

Вычислено,%:С61,8; Н 5,8; N6,0; С&22,9.

Cj4H27Cg3N20.

Найдено,%: 61,8; Н5,8; N6,1; ,6. Необходимый в качестве исходного продукта N-(л - хлорбензгидрил) - пиперазин можно получать с хорошим выходом общеизвестным образом: алкилированием N - карбэтоксипиперазина фенил -(я - хлорфенил) - бромметаном в присутствии 1 моля безводной соды в кипящем ксилоле и последующим омылением и декарбоксилированием

полученного N (п - хлорбензгидрил) - N карбэтоксипиперазииа в кипящем этанольном растворе едкого кали. Из N (м - хлорбензгидрил) - М - п .оксибензклпиперазиндигидрохлорвда получают при помощи водного раствора соды свободное основание. После однократной перектристаягшзаици из толуола получаня N - (и - хлорбензгидрил) - N - п оксибензиллиперазин в форме бесцветных кристаллов с т. пл. 59° с. N - (п - Хлорбензгидрил) - N -и ,- оксибензилпиперазин можно общепринятым образом переводить с серной кислотой в сульфат с т. пл. 221° С (разложение) и с бромистоводородной кислотой в дигидробромид с т. пл. 199°С (разложение) . Формула изобретения 1. Способ получения производных N - бензгидрил - - R оксибеизилшшеразина общей формулы ftСУ-СН-/ ll-CH, / I Uy / где R - атом водорода, хлора, или их солей, отличающийся тем, что N -бензгидрилпиперазин общей формулы П где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с п - oKCH6eH3ajniдетдом общей формулы П1 в присутствии каталитически возбужденного водорода с последующей в случае необходимости обработкой полученного соединения соответствующей кислотой и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли. 2.Способ по п.1,отличающийся тем. что в качестве катализатора процесса используют никель Ренея. 3.Способ по шь1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в абсолютном растворителе, например спирте. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре 20-50° С и давлении 40-70 атм. Приоритет по признакам: 02.06.72при R - водород; 12.03.73при R - атом хлора.