СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1973 года по МПК C07D513/04 C07D279/16 C07D333/50 

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных 4Н-тиено(2,3-Ь) (1,4)-бензотиазина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных 2метил - 3 - карбалкокси - 4Н-тиено(2,3-&) (1,4)ббизотиазина обш.ей формулы (I)

COOR

(I)

где R - низший алкил;

R - водород, низший алкил, бром, хлор,

йод, нитрогрунпа.

Способ заключается в том, что производное 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5-(2-нитроарилтио)-тиофен восстанавливают, например, железом в 65%-ном водном диоксане, в присутствии каталитических количеств соляной кислоты, с последуюш,ей циклизацией полученного при этом 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5{2-аминоарилтио)-тиофена в присутствии йода при температуре 110-160°С. Продукт выделяют известным способом. Нестабильность производных 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5(2-аминоарилтио)-тиофена осложняет проведение реакции восстановления и в конечном

счете приводит к снижению выхода аминопроизводиых, циклизацию этого нестойкого аминосоединения проводят в жестких условиях (150-160°С) и выход на этой стадии составляет всего 35-37%.

В связи с этим обший выход конечного продукта составляет всего 27-39%, считая на производные 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5- (2цитроарилтио) -тиофен.

С целью увеличения выхода продуктов и упрошения процесса предлагают способ получения соединений ободей формулы (I), заключающийся в том, что 2-метил-3-карбалкокси-4-окси-5-(2-нитроар|Илтио)-тиофен (II) подвергают ацетилированию известным ацетилирующнм агентом, например уксусным ангидридом, в присутствии га-толуолсульфокислоты. Полученный таким образо.м 2-метил-З-карбалкокси4-ацетилокси-5-(2-нитроарилтио)-тиофен с выходом 90-91% восстанавливают, например, железом в среде водного диоксана в присутствии соляной кислоты. Получают с выходом около 95% 2-метил-3-карбалкокси-4-ацетилокси-5-(2-аминоарилтио)-тиофен, который циклизуют при нагревании предпочтительно при температуре около 100°С в органическом растворителе, например, диоксане, в присутствии минеральной, например соляной кислоты. Продукты выделяют известным способом. Общий

выход соедииеаия (I) составляет 50-67% в пересчете на соединение (II).

Пример 1. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- {2-нитрофенилтио) -тиофен.

Смешивают 50 г (0,148 моль) 2-метил-Зкарбэтокси-4-окси-5-(2-нитрофенилтио) - тисфена, 0,001 г /г-толуолсульфокислоты и 200 мл уксусного ангидрида и нагревают реакционную смесь при кипении в течение 1 час. Затем реакционную массу выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4апетокси-5-(2-нитрофенилтио)-тиофена 51 г (91%), т. пл. 120-12ГС (из ацетона).

Найдено, %: С 50,83, 50,59; Н 4,03, 4,09; N 3,71, 3,90; S 17,07, 17,10.

CieHisNOeSz.

Вычислено, %: С 50,38; Н 3,99; N 3,67; S 16,81.

Пример 2. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-нитро-4-хлорфенилтио) -тиофен.

Для опыта берут 140 г (0,375 моль) 2-метил-3-карбэтокси - 4-окси-5-(2-нитро-4-хлорфенилтпо)-тиофеца, 0,003 г п-толуолСульфокислоты и 560 мл уксусного ангидрида. Реакцию проводят в условиях примера 1. Выход 2-метил-3-карбэтокси - 4 - ацетокси-5-(2-питро-4хлорфепилтио)-тиофена 143 г (92,5%), т. пл. 124-125°С (из ацетоиа).

Найдено, %: С 46,29, 45,97; Н 3,17, 3,26; N 3,55, 3,67; S 15,72, 15,83; С1 8,67, 8,30.

CieHuClNOoSs.

Вычислено, %: С 46,21; Н 3,39; N 3,37; S 15,42; С1 8,53.

Пример 3. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-нитро-4-бромфенилтио) -тиофен.

Для опыта берут 50 г (0,12 моль) 2-метил3-карбэтокси-4-окси-5-(2-нитро - 4 - бромфенилтио)-тиофена, 0,001 г/г-толуолсульфокислоты и 200 мл уксусного ангидрида. Реакцию проводят в условиях примера 1. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5 - (2 - нитро-4бромфенилтио)-тиофена 52,5 г (95%), т. пл. 129-129,5°С (из ацетопа).

Найдено, %: С 41,96, 41,81; Н 3,17, 3,05; Вг 17,72; 17,51; N 3,22, 2,86; S 13,95, 13,91.

CisHuBrNOsSa.

Вычислено, %: С 41,75; Н 3,07; Вг 17,36; N 3,04; S 13,93.

Пример 4. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5- (2-амино-4-хлорфенилтио) -тиофен.

К раствору 50 г (0,12 моль) 2-метил-З-карбэтокси-4-ацетокси-5-(2-нитро-4 - хлорфенилтио)-Тпофена в 800 мл 65%-ного водного диоксана прибавляют 40 г (0,72 г-ат) железных опилок . С.месь нагревают на водяной бане при энергичном перемешивании и медленно прикапывают к ней раствор 3,00 мл концентрированной соляной кислоты в 57 мл воды. Реакционную смесь нагревают 6 час на кипяш,ей водяной бане, шлам отфильтровывают и промывают горячим диоксапом. Фильтрат выливают на лед. Выделившийся осадок отделя Используют железные опилки, просеянные через сито с диаметром отверстий 0,25 мм.

ЮТ И сушат. Выход 2-метил-3-карбэтокси-4ацетокси-5-(2-амино - 4 - хлорфенилтио)-тиофена 44,5 г (95,5%), т. пл. 94-95°С (из метанола).

Найдено, %: С 50,13, 50,07; Н 4,10, 4,38; С1 9,06, 9,02; N 3,82, 4,01; S 16,62, 17,01.

CizHieClNOiSz.

Вычислено, %: С 49,80; Н 4,18; С1 9,19; N 3,63; S 16,62.

Пример 5. 2-Метил-3-карбэтокси-4-ацетокси-5-(2-амино-4-бромфенилтио)-тиофен.

Для опыта берут 40 г (0,865 моль) 2-метил3-карбэтокси-4-ацетокси-5-(2-нитро - 4-бромфенилтио)-тиофена, 700 мл 65%-ного водного диоксана, 30 г (0,52 г-ат) железных опилок и раствор 2,3 мл концентрированной соляной кислоты в 45 мл воды. Реакцию проводят в условиях примера 4. Выход 2-метил-З-карбэтокси-4-ацетокси-5-(2-амино - 4 - бромфенилтио)-тиофева 35,3 г (95%), т. пл. 102-103,5°С (из метанола).

Найдено, %: С 44,68, 44,78; Н 3,63, 3,69; Вг 18,80, 18,72; N 3,28, 3,20; S 14,98, 14,86.

С,бН1бВгЫ0452.

Вычислено, %: С 44,66; Н 3,75; Вг 18,57; N 3,25; S 14,90.

Пример 6. 2-Метил-3-карбэтокси-6-хлор4Н-тиено(2,3-&) (1,4)-бензотиазин.

Смешивают 6 г (0,0155 моль) 2-метил-Зкарбэтокси-4-ацетокси-5-(2-амино-4 - хлорфенилтио)-тиофена, 30 мл диоксана и 6 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипении 45 мин и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и перекристаллизовывают. Выход 2-метил-3-карбэтокси-6-хлор4Н-тиепо(2,3-6) (1,4)-бензотиазина 3,1 г (61,2%), т. пл. 92-93°С (из смеси метанолацетон 3:il). Вещество не показывает депрессии с образцом, полученным описанным ранее способом.

Пример 7. 2-Метил-3-карбэтокси-6-бром4Н-тиено(2,3-6) (1,4)-бензотиазин.

Для опыта берут 5,0 г (0,116 моль) 2-метил-З-карбэтокси-4-ацетокси - 5 - (2-амино-4бромфенилтио)-тиофена, 250 мл диоксана и 50 мл концентрированной соляной кислоты. Реакцию проводят в условиях примера 6. Выход 2-метил-3-карбэтокси-6-бром-4Н-тиено (2,36)(1,4)-бензотиазииа 2,7 г (63%), т. пл. 103- 104°С (из смеси метанол-ацетон 3: 1). Вещество не показывает депрессии с образцом, полученным описанным ранее методом. Предмет изобретеиия

Способ иолучеиия производнБ1х- 2-метил-Зкарбалкокси-4Н - тиено(2,3-6) (1,4) - бензбтиазина общей формулы (I)

ТГ

S S

где R - низший алкил;

R - низший алкил, водород, бром, хлор, йод, нитрогруппа,

на основе соответствуюш,его производного 2метил-3-карбалкокси-4-окси-5-(2 - нитроарилтио)-тиофена, отличающийся тем, что, с целью новышения выхода целевого продукта, указанное нроизводное подвергают ацетилированию известным ацетилируюш.им агентом, например уксусным ангидридом, в присутствии я-толуолсульфокислоты, полученное при этом производное 2-метил-3-карбалкокси-4ацетилокси-5- (2-нитроарилтио) -тиофен восстанавливают, например, железом в среде водного диоксана в присутствии соляной кислоты, и получают производное 2-метил-З-карбалкокси-4-ацетилокси-5 - (2 - аминоарилтио)тиофен, который подвергают циклизации в органическом растворителе при нагревании в присутствии минеральной кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре около 100°С.