Способ получения производных морфолина Советский патент 1976 года по МПК C07D265/30 

(54) СЙЮСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

. Изобретение относится к спЬсобу полу;Че11ВЯ вовш производных морфолша o6aie|k 1формулы,,;..,. ;;.-,:..;; - ,.:;I где или алйил с 1-в ато:мами углерода, I , llj и (одинаковые ИШ1 раэлич|}1ые) - водород, аТом галогена, алкил или апкилт иогруппа с 1-6 г томами углерода, {Г йлоидалкил с 1-3 атомами углерода вп :коксигруппа с 1-1О атомами углерода, ал:кенйлоксигруппа с числом атомов углерода не более 6, ароил с «шелом атомов углерода не более 11, арил или арилоксигруп|па с числом атомов углерода не более 10, i или их солей, обладающих физиологи(ческой активностью. Известен способ получения производных морфолина обшей формулы, i i где й| и водород, алкил (могут иметь одинаковые или различные значения); 5 - водород, алкнл, алкенил, циклоалкил, «t- -аралкил; X - незамещенный или замещенный заключающийся в том, что циклизуют соединение общей формулы ХОСН jCHOHCHBiNHSjCHj CHBjb где Bji - Bj, X имеют указанные Значения, 2 - легко отщепляемый в условиях циклизации радикал, такой как атом галогена или сульфонилоксигруппа общей формулы . . где V. - водород, метил,, этил, фенил. И- -оолил, или их солей, обладающих фармакологической активностью. В литературе нет сведений о способе получения соединений общей формулы 1, которые обладают ценными свойствами и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтическвд препаратов. Описывается способ получения новых производных морфолина общей формулы 1 илйнх солей, заключающийся в том, что соединеяне общей формулы 8, Ц-Ш-СН -ШО. CHjNRj. СЙ СНд-Т , -Ч W где - й имеют указанное значение, а - атом галогена, например хлор или бром, или сульфонилоксигруппа, например группа формулы OSOj&Hjf , где Ну - Boдород или ниаций алкил, например метил, этил, или арил, например фенил или ft -то лил, в виде рацемата ИЛИ t И )--или ( S ). изомера или его соль обрабатываю основанием, . - -.,; . . ... . Процесс предпочтительно проводят в разбавителе или растворителе, в частности в воде, спирте, например метаноле, этаноле, изопроианоле/ Н-бутаноле, трех- утаноле иш1 иленгликоле, или простом эфире например ДИЭТИЯЕОВОМ эфире, диметоксиэтаvH.e, тетрагидрофуране или диоксаце, или в емесй любых из указанньк pactвopитeлeй. jlpouiecc можно проводить при темпера-руре окрркаюшей среды или предпочтигель lip ррв температуре вплоть до точки кипеЙВ8 {3 эбавителя или растворителя, например при температуре 4О-1ОО°С, преямуще ртвений в присутствии i ядроокиси шелочно fо шк щелочноземельного металла, наприЬ4ер пздрйокиси натрия, калия или бария. S jiQ gCTpe радикала Uj предпочтитель- Hfepyj является водород или метил, этил, я цропил ВДЙ йзопропил. Р каЧерТйР радикалов а , з и цреддонт-ейне отдается атому воДорода, хлора или фторй Ибо метилу, этилу, нпропи чу, я§ВПрОПИЯу, метилтиогруппе, трифторметилу, мвтаксигруппе, этоксигруПпе, н-пропоксйгруппе, Изопропоксигруппе, нбутоксигруппе, вторг-бутоксигруппе, н-пентилоксигру1щв ДеяГексилоксигрупАе, Н-ОКТИлоксигруппе, алпйпоксигруппе, метоксикарбонилу, бензоилу, фенилу, фенокси-или фенилТиогруппе. Предпочтительная ГРУ соединений фор мулы 1 включает те цз них, у которых 5 и К fxjpfopojji, Особенно предпочтительными соедгшени- ями формулы 1 являются те из них, у которых 8. , И, И - водород, а этокся-j н-пропркси, изопропокси-, втор бутокси-или феноксигруппы. Подходящей Солыо производного морфолдаа явАяе1х:я, например, хлоргидрат, юмгидрэт, фосфат или сульфат, или цитрат, ацетат, оксалат, метансульфонат, толуол- сульфонат, тартрат, малеат, глюкрнат или резинат..-., ..,.. ,: .,,..,- Пройзводаое морфолина согласно изобретению имеет асимметрический атом углерода, отменённый цифрой 2 в формуле 1, и соединение может быть выделено в виде рацемата или в веде двух оптических активНЫХ форм. .;/; . . . - , ;,: Для получения (И )-или(5)-изомера соединение формулы 1 в виде рацемата клржет расщепляться методами, например дробной кристаллизацией смеси диастереоизо-мерной соли - аддукта с кислотой, с оптически активной кислотой, или в указанном процессе может использоваться оптически ак ИвИое промежуточное соединение формулы 4, icoTOpoe было подвергнуто расщеплению обычными средствами. Исходаое соединение формулы 4 можно получить взаимодействием амина обшей формулы . ., ./.., С эпихлоргидрином с последующим взаимодействием продукта с соединением формулы НЛЙ . CHgCH V , где RJ - й. имеют указанное значение, П р и м е р 1. К раствору 6,6 г кислого (2-этоксйанилин)-2-окон|-пропи- ламиноэтилсульфата в 20 мл метанола и 1О мл воды добавляют раствор 8 г едкого натра в 2О мл воды. Смесь перемешивают и выдерживают при 90°С в течение 18 час. Затем смесь охлаждают, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (3 х 5О мл). Объединенные экстракты промывают уксусной кислотой ( 1О %; 3 X 50 мл). Превращают в основание с едким натром и экстрагируют атилацетатом. Объединенные экстракты этилацетата высушивают над сульфатом магния и выпаривают, а остаток превращают в соль щавелевой кислот1ы, получая моногидрат оксалат-2т( 2-этоксианилин)-метилморфолина с т. пл. 161-163-С |oocne перекристаллизации из адетона/ме танола. ITT , , .. ™. . - . н: Раствор кислого 2-sTOKCHaHH,лш|)-2-Окси}-пропилам1шоэтилсульфата, ис пользуемого в качестве исходного продукт может быть получен следующим образом. Раствор 1-хлор-3-(2-этэксианилин)пропанопа- полученный из 2-этоксиани- лша и дПихлорг-идрина в мэтаноле ( 2О мл :добавляют к перемешанной смеси 14,1 г кислого 2-аминоатилсудьфата и 4,0 г ед кого натра в 10 мл воды. Полученную смесь перемешивают при температуре ок ружаюшей среды в течение 2 час. Раствор кислого сульфата 2- В-4 2этоксйанилин)-2-окси -пра11иламиноэтила может быть приготовлен также следующим . образом.; . : . . , . . .:. Смесь 34,8 г 2-этоксианилина, ЗОО мл метанола и 18,6 г эпихлоргидридаа пе р ёШива от при 25°G в течение 24 час. ;МеТанол и нёпрореагировавший 2-этоксианш1ин отгоняют в вакууме, а остаток ;pacTBopsaoT В ЗОО мл метанола, после че го дрбавлшот 8|О г едкого натра. Смесь

Н

4-Этокси

Оксапат Н4-Фтор Дноксалат То же Н2,4-Диметокси Н , 4-Метокси То же Н2-н-.Пропокси Хлоргидрат Толуол-и-сульН2-Цзопропоксифонат Толуол- и -сульН2-Метоксифонат Оксалат Н2-н-Бут6кси Дихлоргидрат Н2-Фенокси

2-н- CtHjjO

Оксалат 2-н- СуН„

Толуол- Н. сульфат

156-157

Метанол/эфир 1 1 (р 1

Этилапетат

78-82 Вода 117-119 0 перемешивают при 25°С в тевение 3 час, фильтруют и фильтрат упаривают при понижекном давлении, давая N -гл1ШИДИЛ-2этоксианилин. Последний растворяют в ;69 мл метанола и раствор добавляюТ к перемешанной суспензии 97,0 г кислого 2-аминоэтилсульфата в смеси 69 мл метанола, 16,5 мл воды и раствора едкого натра (17 я. 35,0 мл). Смесь переме;шив;эют при 25 в течение 16 час, i П р и м е р 2. Используя в качестве исходного вещества вместо кислого 2-(3(2-этоксианилин)-2-юкси| п|юпшимйноэтилсульфата соответствующим образом ; замещенный кислый 2-( 3-аяиш1йо-2-окои):пропиламш оэтилсульфат и в остальном следуя описанной в примере 1 методике, получают соединения ЩСН, т . указшшые в таблице. То же 7-119 То же 0-161 То же азложение) То же 25-127 70-71 Вода Этанол-эфир 138-140 108-112 То же 184-188 То же

9

I2I3

5-Хлор-2-фенокси Оксалат

U

5-Хлор-2-этокси Оксапат

2-АллилоксиТо же

- ( 2 S )-изомер ( 2 R )-изомер

Ф о р м у лай зоб р е т е Н и

1, Способ получения производньк фолина общей формулы

Г)

N - СН

н

где 8j - водород или алкил с 1-.6

атомам л углерода;

R, , jH Вд(одинаковые или различные) - водород, атом галогена, алкил или алкилтиргруппа с 1-6 атомами углерода,

галоидалкил с1-3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-1О атомами углерода, алКёнилоксигруппа с числом атомов углерода не более 6, ароил с числом атомов углерода не более 11, арил или арйлоксигрупiia с числом атомов угле)ода не более 10,

или их солей,

отличающийся тем, что соединение общей формулы U

10

5 Продолжение таблицы

То же )

}Метанол/этилацетат Этанол/эфир

NH - СН СНОН- ,CHjCH -V

имеют указанные значения;

V. - атом галогена, например хлор |или бром, или сульфонилоксигруппа, найример группа формулы OSO.ORy , где И у i - . -.

;врдород ИЛИ НИЗШИЙ алкил или арил, в виде рацемата или ( К )-или ( S )изомера или его соль, обрабатывают оонованием с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или ( R )-и/ш ( S )-изомера. 2, Способ по п. 1 о т л и ч а ю щ и Йс я тем, что в качестве основания используют гидроокись щелочного или щелочноземельного металла,

среде растворителя или разбавителя.

4.Способ по п, п. 1-3, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс ведут при температуре кипения растворителя или разбавителя.