Способ получения производных морфолина Советский патент 1976 года по МПК C07D265/30 

гд Bj, Rj, ЕЗ 4- каа;и1.

.ныБ значения;

Z - означает атсм галоида, лапример хлор или бром, алкан-ий.и арексуль:-. фонияоксирадккал, например метансулЦюнилокси-или топуол 11,-сульфыпшоксиради. кал.

.Соль соединения формулы 2 мож-но пучнтъ взаимодействием соедщшлия фср- мулы 2 с сильным ос.новаииэм, HajjpHMsp, щелочного метал; й или с его амидоМ; птзи Гидридом, например с гидридом латрия,,

Процесс можно вести в среде разбавителя или растворителя, например в среде |аиметилформамида,. дкметилсульфоксида, диоксана или дйметоксиэтана, при п звы ценной температуре, например до 150С,

В случае, когда Rj является aiu-Hio-i, оаобеино пригодным анлдется ацетил,

Наиболее предпочтительны значения л-тя.-,

, представляющего алкил с 1-6 углеродными атомами, такие как метил, STKJI, И-пропил или изопропил. Если Sj И. Т. является галоидом то желательно фтором или хлором, если Й или представл пот собой алкил с 1-4 атомами углерояа. го Предпс чтите льны значения - метил, атил,

Н -пропил или Н -бутил,

К предпочтительной группе соединезЕи : формулы 1 откосятся те, у которьйг, -it, ,

из и Ид представляют водород а Из означает хлор или метокси. метилтко-яли трифторметильную группу,

Соответствующими солями производных морфотгшза явлшотся, например, хлоргидрат, бромгндрат, фосфат, сзтьфат,, нитрат, ацетат, оксалат, метанеульфонат. л -толуоЛ сульфонат, тартрат, малеат; глюконат или резинат

Следует отметит, что уасазш-гные произвош Ь е мор1)олина обладают ассчметрическим атомом углерода, отмеченнь м звездочкой в формуле 1, поэтому нодобное со-единенке быть выделено в видь рацемата и двух оптически активных изОаМеров- Соединения в В1ше рацематов можно расщепить на оптически активные изомеры извест;|1ыми способами. Разделение клй расщепление можно осуществить, используя само рацемическое соедшшние или его рацемическое промежуточ1.)ое соединение, применяемое для получения целевого продукта.

Исходное соедзшеьие формулы 3, в котором 2, -я1кьл ft 1-6 атомами углерода, моулсг 0;.-1ть получено, например, реакцией ;ии;1лглц1111ди,ч;увого эдшра с п.пкнльмш-гом с: iK);.-ieny OJ HNn; ацилировлияом иолучелног. - /uoi-ипя хл)р:1цогк.;хл0;-)1лом и замы-

канкекг кольяк для oopaaoiSiniK 2 аллйлоксикае,щГ...--еЛГ::; м(:-.йс-/;:.;; -3--Э1аЛакга --; асс.йл;йВ1 н,

Яй ИЙЙЯ ОМИНИЙ гндридоь., ,....:;,7Глг, :,.:.

CTvfennjaoTi, а

1з6 Па;:: v,..j; -4-;;: ;;;;::гг;-: ;

41 ь я ./ - ;Гл;...

фторме л ;;,;:;;;:;:: ,.:,.:,. ч

толуол..-К: .:-;/..,;;: :,j, :,.;:/ ; ,;лагрегро-., .. -,;..;; , aaoTS; :/г,Г;, к;;ак;/:ю У-..Л

H-t.fTiг ,--. 1- - .- Y , f II -..

А j V ii-. I- i j:,. ..4V,v:,L. /: ,(;„; J ,,. . ..

pOM едтшго ;: .,/:: Эфирпы: экстракт с-,.;; ;

Трат о6оябатыъзу г

хжлоты, подучаю кайГ;

1J

даюп/ 0 ::я iipjs ад)бяп:-с:г:.

;ф5-ра до.Т учаЮ ; рекрнсуаллизвди ;; ма ai; ::; ;i.--;p; i4j.cOpivib-:-дяк :и:;рг;. :- ;;; .-:;: ).1::..:....,.. Иолс п1;-йу-5мь ;1 3 к;)-:ес-.-:

; - Л«Я-::-.--Г:ТГ :;..-. V. ,...,- .

лиJ: г-f Il THAMOpOOfiMK СКНГвЭИрУлО GrV3 4у;О11иТл. OODaSOvio

Б iaciBcp 98 г ( г. S7 мл) и --пропш а-мина Е. 200 ып этанс ла вносят 134,7 г .лпилглй-хкйялового нри п&рекфэгщшйиий Смесь ;чагр©зают 1в час лри -темнйратячле Е.цпекия хС обратль: м ;г.олодильннком) J после Ч8Г-0 растзоритель j; И -пропилами- i::t- оАТЧЛйют,. Uo)774..i-:;,:.f ;;, остатка масло

перегачяюу к соопр::::--/:- бЬакийго,, sgnaDjyjO ,, гфи 7й-8о-С/1 мм vi I ,ci,j юлучают l.-a лклокса-З-М пропкяам шо 2- 5:;ропанол.

Раствор 95,2 г Х-аллилокся-З-н .пропи к ламкнс-2-пропаиохш Б смеси 275 мл сухого ЛГетипензслорида и 8О мд триэтиламина охлаждают до - 0°С и п,о каплям в течение 2 час при П . эмешивании в него прили-

вают раствор 4Р ...чл хлорацетилхлоркда в 60 ).лл метиленхпорида. Смесь оставляют нагревэтьс.я до хомнатлой температурь () и перемешивают 18 дас при указанной температуре, Раствор промывают (2 х

100 мл) 2 н„ соляной иислотой, затем 100 мл воды и cyiuaT над сульфатом магния. Растворитель отгоняют под вакуумом и получают 112,7 г W «-( 3 алпилокси-2 Н Пропил-- &{. ..-хлорацет амйоксипропил

50 да в виде масла., которое используют без дальнейшей очистки,

Растзор 112,7 г /J ™(3-ал.гшлокси--2оксипропил)- Л- Н -)фопил G( хлорацетами да Е метаноле приляазло-;. к раствору мети56 лата нао/рия, лилученному растворением 13 натрия а 900 мл м:ета 1 ла. Смбсь нагревают перемошлвапик /гри температуре кинония (с обра ым хо.кодклыпко) D те- ченпе 18 час, ;i.jTei i fiaciBopHTeJii-i отгониЙО юч К (хггьпку |})|ип 1 ;иГ1 400 потм, обi4J

резоз,чзйгуюс51 с;лесь экстрагируют втилаце-татом (1 JC 400 мл, 2 х ,00 мл).

О&ьеди:генные экстракты хфо сыказог во- дсй, сушйт над сульфатен; :-jarj-iiiff,, фильтру lOTs фильтрат упарквшот, Остаьшееся масло йерегоншог и собирают фракцуаО) Кйпящую

гк-,ст. Получают -4-;; --поопипмореайр,а 1)ледкйняг

ЕйЮТ К CyCuSj-;-:

нтобь; ре--ь::ил.:.,:/:к ге. По c Kcii4ar-Tiiv 3.&-р

чПС:.7 nS-

не 18

час, .-- :-;,

9С Ьап ЗОДЬ..,, ::

vaoj:- ;. ког/плэкс и :;;.,:s5;;. .i-ir Tr ai jo; :лН-:й идриг ;г,: Sffispt/c.iS раствор о7-.фйЛЬ; зг: ;:;ГгУ;г о7:. ос:таток промывают aSi.ipLM, Обьединяют ф -атьтрат и эфирл по 3p;::Mt:&Hj o жндксс ъ ., ayw.&T над сульфатом 1Ай;:Н5;я, йильтруют к д:Ькр отго-

jl.tHOT.- ООЛ -: :: 5 Й ИЛ КС ;--- ; и -

про 1клморфс.лйк В Бйде масла, г. кмя. 80-90 /1. ;« рт,ст„ Кислый оксалат ммеет Тсйп. ..25 1;27 С,

S9,7 г 2..с;ллзяоЕС5яметйп.4- н.-прупяя-™ морфояиЕ 5 нг1:/рэна;от 1 ь ас 1фа теЕйпера-

туре К2 Л %Н;л; ; с о5ра; йНМ ХОЛОЯ УЛЬНИКОк)

в 240 мл сояяяой янслоты. Раствор охяажДгггют }раз5авпжот льдогл к водой., подтерта едким натром и sscr- рагируют з Ьиром (3 х 2ОО мл). Эфирный раствор су;аат ,аэ,д сульфатом магнмя; фильт руют, эфир OTroH ioTj чтобы получить нсход1гь5й гфояуз т, Водный слой упаривают до набольшего , выпавшую соль отфильт ровыБают, промывают эфиром. Фильтрат

-Т™

СОЛ

жстрапмэуют зфирВм (3 х 10Q мл), объейкстрвкты и вфйрную промывную .::/ -jii;:/:: iiiis сульфатом магния, .-: :Г sftii;;:: и ;/.:., Получают IG.t H-ri, -4-.Р Гфопипморфолина з виде «;:;«,, обоБзующего кислый окса- . fflii,, V, ,: после перекристалЁз с;:в/ еск Енетанол/эфкр, os :B: vrT;;0-;p пастзор 16;2 г 2 -окси-к -11ротй; Лм трфолЩ5а В 50 1.4. су- -::,;:чс 11 ;; 2-:ему прилавают по кап-г-г й:11нзаник раствор 21,4 г оульфснилхлоркда в- 50 мл сухого С hi ее ь перемешивают 3 час при

ОТГОККЮТ

под вакуумом, 10О мл воды и про;Пр:;П1КЕйют к остатку дукт экстрагируют эфиром (3 х 150 мл), Зфиркьсй раствор промывают водой, сушат на/1 су;Г-фатом ыагния; фильтруют, эфир отгокшо : и, попугают 30,6 г 4 И пропил 2Tonv.-:: - -С льс;пН:1Локскметнлморфолина в БИре Mc -i-Jxa, обраоуюаого хлоргидрат с т.пл. i72--173C. после перекристаллизации из I смеси метакол/эфир,,

П р Е м е р 2, Повторяют способ, описанкый в примере 1, используя соответствуют; ; и замещенный анилин вместо 3 трифтоометиланнлхьча и 2-толуол- Н.-сульфониложсим&тклм.орфолин вместо 4-Н-пропил-2|Тслуол- -г Сульфолйлоксиметилморфолинво Такйы; образом были получены, соединения, йриведе, в таблиде,

астворитель для

J емпература 1 перекристаллизации плавления,

I CHgO

I Оксалат

Н

То же

Н

Н

я

То же

Н

Ди лоргидрат i

CF.

К

3

СИ S

Оксалат

Н

(.J

Ацетон

137

Иопользованный , в качестве исходного продуктй 2-толуол-и-сульфонилоксиметилморфолш может быть следующим образом. Раствор 18,75 г 4 екзил-2-то луол- н -сульфонилоксиметилморфолина в 50 мл ледяной уксусной кислоты встряхивают в атмосфере водорода с катализатором, предстааляющим собой палладий на угле (OfS г, вес, 5%), до полного прекражения поглошенкя водорода (примерно 1,1 л Затем отфильтровывают катализатор и вы Пармвают фильтрат при пониженном да- леНйи, получают бесцветную сиропообразную массу, которая затвердевает -при добавлении этанола. Кристаллизация из этанола Приводит к получению анетата 2 толуал-п еульфонилоксиметйлыорфолина, т.пл, 140142°С, свободное основание может быть выделено из этой солк обычными способами.

е т е н и я

о р м у л а изо

ИЗ, водород или алкил; содержащий 1--6 атомов углерода;,.

«3 «том галовда, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, метокси-, метилтионли трифторметильный радикал;

й «. водород или трифторметильный радикал,

или их солей, о т ли ч а ю, щ и и с я тем, что соедикение общей формулы Ц

где й| , из -и Кф имеют указанные аначенйй,;

или его соль подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы Ш

Способ получения производных морфолина общей формулы I

1 W GHg

Ч

w.

Л4k

где «I - водород или ацил, содержа,-. не более 4 атомов углеродо;

где «г. имеет указанные значения;

Z означает атом галоида или сульфонилоксирадикал,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.