Способ получения производных морфолина Советский патент 1976 года по МПК C07D265/30 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

Соответствующими солями производных морфолина являются, например, хлоргидрат, бромгидрат, фосфат или сульфат, цптрат, ацетат, оксалат, метаносульфонат, п-толуолсульфонат, тартрат, малеат, глюконат или резинат.

Поскольку даииые производные морфолииа обладают асимметрическим атомом углерода, отмечеиным цифрой 2 в формуле I, то подобпые соединения могут быть выделены в виде рацемата и двух оптически активных изомеров. Целевые продукты в виде рацематов можно расщепить на оптически активные изомеры известными способами. Разделение или расщепление можно осуществить, используя само рацемическое соединение или его рацемическое промежуточное соединение, применяемое для получения целевого продукта.

Наиболее Предпочтительное значение для RI, являющегося ацилом - ацетил. Для значений RS, представляющих галоген, предпочтительны фтор или хлор, а для Нз, представляющих алкил с одним - четырьмя углеродными атомами, - метил, этил, пропил или н-бутил.

Предпочтительны соединения формулы I, у которых RI, Rg и R4 - водород, а Ra - хлор или метокси, метилтио или трифторметил.

Пример 1. Раствор 2 г моногидрата дигидрохлорида 4-бензил-2- (3-метоксианилин) метилморфолина в 50 мл метанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 5% палладия на угле до поглощения молярного эквивалента ;водорода. Раствор отфильтровывают, метанол отгоня-ют, остаток растворяют в воде, полученный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого натра. Смесь экстрагируют эфиром (ЗХЮО мл), эфирный раствор сущат сульфатом магния, фильтруют, обрабатывают эфирным раствором щавелевой кислоты. Выпавший оксалат перекристаллизовывают из ацетона, получают оксалат 2-(3метоксианилин) - метилморфолина, т. пл. 137°С.

Используемый в качестве исходного моногидрат дигидрохлорида 4-бензи.л-2-(3-метоксианилин)-метилморфолина получают следующим образом.

Смесь 12,5 г 3-метоксианилина и 18,6 г 4-бензил - 2 - толуол-я - сульфонилоксиметилморфолина перемещивают и нагревают на паровой бане (95°С) в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждают, приливают эфир. Отфильтровывают выпавший осадок, перекристаллизовывают из этиладетата и получают толуол - п - сульфонат - 4 - бензил - 2- (3-метоксианилин)-метилморфолина, т. пл. 102- 103°С. Толуол-п-сульфонат переводят в соответствующий дигидрохлорид подщелачиванием разбавленным раствором едкого натра, экстрагированием основания эфиром (ЗХ Х200 мл), промывкой эфирного экстракта водой, сушкой над безводным сульфатом магния, фильтрацией и обработкой эфирного раствора основания эфирным раствором соляной кислоты. Моногидрат дигидрохлорида 4-бензил - 2- (3 - метоксианилин) - метилморфолина

плавится при 116-118°С после перекристаллизации из метанола-этилацетата.

Используемый в качестве исходного 4-бензил-2-толуол - п - сульфонилоксиметилморфолин получают следующим образом.

В раствор 118,8 г 4-бензил-2-оксиметилморфолина в 250 мл сухого пиридина постепенно вносят при 18-25°С 120,2 г толуол-п-сульфонилхлорида. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре (около 20°С) и пиридин отгоняют под вакуумом. Остаток разбавляют водой, смесь подщелачивают раствором едкого натра, продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат сульфатом магния, фильтруют, эфир отгоняют, твердый остаток

перекристаллизовывают из циклогексана или

петролейного эфира (интервал т. кип. 60-

80°С), получают 4-бензил-2-толуол-и-сульфонилоксиметилморфолин, т. пл. 78-79°С.

Пример 2. Повторяют операцию, описанную в первой части примера 1, с тем исключением, что вместо моногидрата дигидрохлорида 4-,бензил-2-(3 - метоксианилин) - метилморфолина берут эквивалентное количество моногидрата дигидрохлорида 4-бензил-2-(3трифторметиланилин)-метилморфолина, а в качестве растворителя берут вместо метанола воду. Получают оксалат 2-(3-трифторметиланилин) - метилморфолина, т. пл. 108-110°С после перекристаллизации из метанола -

эфира.

Используемый в качестве исходного моногидрат дигидрохлорида 4-бензил-2-(3-трифторметилаиилин)-метилморфолина получают описанным во второй части примера 1 способом,

взяв эквивалентное количество исходного 3-трифторметиланилина вместо 3-метоксианилина. Получают моногидрат дигидрохлорида 4-бензил - 2 - (3 - трифторметиланилин) -метилморфолина, т. пл. 141 °С после перекристаллизации из метанола - этилацетата.

Пример 3. Повторяют операцию из первой части примера 1 за исключением того, что вкачестве исходного вместо дигидрохлорида 4-бензил - 2 - (3 - метоксианилин) - метилморфолина берут соответствующую соль N-бензиланилинометилморфолина. Получа от соединения формулы III, некоторые данные которых приведены в табл. 1.

,

u X)

S03521

Nil СИ,

Исходные продукты можно получить описапным во второй части примера способом, используя эквивалентные количества соответств юп;его замещеппого апилипа вместо

Таблица 1

3-метоксианплина. Получают соединепия формулы IV, некоторые данные этих соединений приведены в табл.2.

NHCil;

Y)

N I

CPioPh

Пример 4. Раствор 9 т оксалата 4-бензил2-{М-ацетил-3-метоксианилин) - метилморфолина в смеси 100 мл этанола и 10 мл воды взбалтывают в атмосфере водорода с палладием на угле в качестве катализатора (0,5 г, 5%) до прекращения абсорбции водорода. Катализатор отфильтровывают, из фильтрата при стоянии и охлаждении выпадает оксалат 2-(М-ацетил-3-метоксианилин) - метплморфолина, т. пл. 175-176°С (разложение).

Используемый в качестве исходного оксалат 4-бензил - 2-(N - ацетил - 3 - метоксианилин)-метилморфолина -получают следующим образом.

13,5 г 4 - бензил-2-(3-метоксианнлин)-метилморфолина (полученного из моногидрата дигидрохлорида описанным в примере 1 способом) нагревают в 25 мл уксусного ангидрида 3 ч при 95-100°С. Реакциоиную смесь охлаждают и выливают в лед с водой (500 г), затем подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром (2X250 мл). Эфирпый раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и приливают эфирный раствор щавелевой кислоты. Отфильтровывают вынавщие 19,6 г кристаллического вещества и перекристаллнзовывают из метанола - этилацетата, получают оксалат 4-бензил-2(N-ацетил-З-метоксианилин) - метилморфолина, т. пл. 159-160°С (разложение).

Повторяют методику, описанную в нри.мере 1, иснользуя 4-бензил-2-(3-хлоранилин)метнлморфолин в качестве исходного продукта, получают таким образом оксалат 2-(3хлоранилнн)-метилморфолина, т. лл. 125- 127°С, после перекристаллизации из смеси метанол-эфир.

Формула изобретения

I. Способ получения производных морфолина общей формулы

где RI - водород или ацильная группа, содержащая до четырех атомов углерода;

Rg - водород;

Кз - атом галоида, алкил, содержащий одни-четыре атома углерода, метокси- или трифторметильная группа;

iR - водород или трифторметильная группа,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

N-СЯ,

о

N

1 RS

где Ri, RS и R4 имеют указанные значений, а RS -о;-аралкильная группа, содержащая до 11 атомоЁ углерода, подвергают гидрогенолизу, с последующим выделением целевого продукта известным способом ъ свободном виде или в виде соли.

2. Способ ПО п. 1, отличающийся тем, что гидрогенолиз проводят водородом в присутствии палладия на угле в качестве катализатора в среде органического растворителя или разбавителя.