Способ получения тиазолиназетидинонов Советский патент 1976 года по МПК C07D513/06 

. , . ..:;.-.

Изобретение касается способу по11учв ия

новых тиаэолинаЗетидинов, которое явпягот« ся важными промежуточиыми продуктами 8 синтезе цефалоспорановых 1рои9воШ1ях, р6падшоших антибиотической актягэно И. §

Известна реакция дезалкилйрования аикиламиносоединений путем щелочного гидролиза с получением соотйетствуюншх амйяосоединений.. .....

Предложен способ попучёния Тйазопиивзе js тидинонов общей формулы

., алкенйл, произвольно замещенный

i -i,,- .8 . ;, ,.;..

|ги ксйлом, меркаптогруппой,

5элко ссилом, С,-С„ алкилтиогруп1 ; 4..- 3 .,.-1 3

УоД Ш1Й цящом;

Сд-Сс, циклоалкил, произвольно замещен1 i is - . .- ный гияроксилом, меркаптогруппой, С -С

;,:,;/.. . i «

:,eii№.&KC№rtoM, С -С„ алкялтиогруппой или

Г ;..-,-.: 1 J

Ованомггрутты общей формулы алкиптиогруиалкоксил, нитрогруппа или циан; X - кислород, сера или углерод - углеродная связь; Y гидроксил,, меркаптогруппа или аминогруппа;J целое число от О до 2; и. - целое число от 1 до 2. Способ получения соединений общей фор мулы 1 заключается в том, что тиазолиназетидинон общей формулы

()

сн.

ДД тгтадмллД

/-N-CH-C-CHj

а где R имеет указанные значения; или ,

К - группа - СО Н

обрабатывают по крайней мере одним молем тетраацетата свинца при повьшгенной температуре, например при SO-lOO С с последующим гидролизом полученного продукта при рН 7-10.

Этот процесс может быть представлен следующим образом:

I

II

О

И

н,о

На первой стадии процесса соединение общей формулы П обрабатывают по крайней мере одним молем тетраацетата свинца для замещения группы на ацетоксигруппу. Предпочтителен небольшой избыток тетраацетата свинца, например 1,1 моля. Реакцию обычно проводят при 5О-1ОО С в среде инертнрго растворителя, такого как тетрагидрофуран, диоксан, трет,бутиловый спирт, простые эфиры, бензол, хлорбензол, этилацетат или пиридин. Реакцию ведут до отрицательной пробы на крахмал/ калийиод.

Стадию гидролиза проводят при рН 7Ю, предпочтительно 7-8, при обработке водой в смешивающемся с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол или этанол. Гидролиз легко проходит при комнатной температуре, хотя требуется длительное время (порядка

где IV имеет указанное значение, a,S оксиметил или этеркфицированный карбоксил, .

до крайней мере одним эксивалентом: трифенилфосфина или триалкилфосфита при .40-125 С. Алкияьные группы триалкилфосфита должны содержать

атома углероia.

,/

Значения R и R зависят от исходного пеницилпинового материала. Эти группы

находятся в пенициллине. Так группа R остается неизменной в новых двузамещенных предложенных тиазолиназетидинонах, так .что значение R в новых соединениях зависит от иоходного пенициллйнового материала и, в частности, от карбоксамидо-. группы, присоединенной к пенициллину-в 6-ом положении. Известно около ста таких карбоксамидных групп. В частности I в описываемой формуле означать метил,

этил, октйл, оксиэтил 3-метоксипропил, цианом етил, винил, аллил, гексенил -2, пропинил, пентил-3, бензил, -оксибен&ил, Ламинобенаил, эс -азидобензил, феноксиметил, бенэилоксиэтил, (X-амино-м нитробенЗиЛ, п метоксифенилметил и п-хлорбензил, Предпочтительными соединениями являются те. в которых R представляет собой водород, карбрметоксил, бензил, феноксиметил, или 2-феноксиизопропил.

§.. .,

Все гидроксильные, меркапто- или аминогруппы, присутствующие в исходном 2,6-дизамещенном тиазолиназетидиноне, отличные от р , защищают перед обработкой тетраацетатом свинца для предотвращения участия, групп в реакции.

Обычно такие группы защищают образованием производного, которое впоследствии

может быть снова превращено в соединение

с исходной группой. Например, гидроксильную группу превращают в легко расщепляющий сложный эфир, наприме;, формиат. Меркаптогруппы обычно защищают окислением до дисульфида, амины - ацилировонием или введением такой группы, как бенэилоксикарбс;8;кольких часов) для его завершения. За ходом стадии гидролиза легко следить с помощью тонкослойной хроматографии. Исходные 2,6 дизамещенные тиазолиназетидиноны получают перегруппировкой пенициллина. Перегруппировка включает обработку пеыициллинсульфоксида общей формулы:ил, бутилоксикарбонил или трихлорэтокси карбонил. Хотя известны пенициллины имеющие в 3-ем положении различные заместители, он интересны, когда 2. является этерифицированным карбоксилом или оксиметильной гру пой или группой, которая может быть лег ко превращена в одну на таких групп. Например, 7, может быть этерифицирОБанной, карбоксильной группой, которал после пере группировки не изменяется. Перея обработкой тетраацетатом свинца сложный эфир рй щепляют для получения свободной карбоксильной группы..Пример 1, Смесь 1,36 г трйхйор этилового эфира сульфоксида пенишйЛййа С.и i мл триметилфосфйта в 5О бензол нагревают с обратным холодильникам в течение 36 час. Раствор промыйают воДоЙ, растворитель удаляют в вакууме, остающееся твердое белое вещество перекристаллиэовывают из метанола, получая 985 мг бе лых игл, плавящихся: при 145°С. По данны ЯМР - спектроскопии этот продукт явлйетсй соединением со структурой общей) форму лы П ,, где R бензил, а р трихлорэтоксикарбонил. Vs Вычислено для С 48,27; Н 3,83: N6,25; Ct 23,75: 57.16. Найдено С 48,51; Н 3,59; N6,48: Ct 23,54: и 7,30. Пример 2. раствор 330 мг соединения li(R - феноксиметил, а Е - карбоксид) и 460 мг тетрацетата свинца в 25 мл бензола кипятят с o6paTtibiM холодильником в течение часа. В конце этого времени получают отрицательную пробу крахмал/иодий калия. Реакционную смесь промывают водой, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме, получая светло-желтое масло. Тонкослойна хроматография в смеси этил ацетат/бензол (3:7) показывает, что продукт содерЯоИт только один компонент. Выход 293 мг. ЯМР - спектр подтверждает структуру формулы } , где R является феноксиметилом, а - ацетоксигруппой. Пример 3. Раствор 12 г соединения П (R - феноксяметил, а R - оксиметил) и 17,6 г тетрааиетата свинца в 350 мл сухого бензола кипятлт с обратнын холодильником в течение часа. Тонко слойиая хроматография показывает, что реакиия окончилась. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через плавленный филь и пром.лйают водой. Выпавшую окись свин1ца удаляют фильтрованием, а фильтрат нес КОЛько раз промывают раствором бисуль;фита натрия, затем несколько раз водой. |1Бензоль а1Й раствор сушат сульфатом маг;нйя и выпаривают в вакууме, получая .очень густой сироп. Этот продукт сушат под вакуумом, создаваемым вакуумным насосом, в течение 24 час, получая 11 г оранжевого сиропа. ЯМР - спектр показы:вает, что оксИметильная группа замещена анетоксигрупгой. , : П р и. м е р 4. Готовят буферный раствор из ЗОО мг кислого дикалийфосфата в 300 мл воды и устанавливают рН раствора 7.6 добавлением соляной кислоты. ;Эту смесь выдерживают в автоклаве при ;12О С в,течение 20 мин при давлении 15 футов/дюйм. К буферному раствору прибавляют раствор ЗОО мг -соединения , долученного в примере 2 в 10 мл метано-ла. Смесь перемешивают на роторной ка|чалк:е при ЗО С. Через 3 час 10 мл образца реакционной смеси экстрагируют этилацетатом и сушат этилацетатный раствор. Остаток хроматографйруют на силИкагеле р :используя смесь этилацетат/бензол в соотношении 7:3 В качестве растворителя. Эта тонкослойная хроматограмма показывает, что образец содержит незначительное ко:личество непрореагировавшего исходного материала, но преобладает соединение общей формулы 1, в котором f является феноксиметилом. реакцию ведут еще 21 час, после чего остаток нерасТворившегося не- «,. ходкого материала отделяют,, оставшуюся реакционную смесь три раза экстрагируют равными объемами этилацетата. Объединенный этилацетатный экстракт сушат сульфа.том натрия, фильтруют и выпаривают дссуха. Получают 239 г маслянистого остатка. Готовят хроматографическую колонку 1,8см X 45 см с силикагелем из пастообразного силикагеля 60 х 2ОО в бензоле, выливая эту смесь в стеклянную колонку. Остаток Этилацетатных экстрактов растворяют в небольшом количестве бензола н этилацетата и выливают в колонку. Колонку элюнруют сначала бензолом, затем смесями бензол этилацетат, потом этилацетатом. Собирают фракции по 1О мл. Каждую отобранную фракцию сушат и делают её тонкослойную хроматограмму., Результаты подтвержпают элюирование желаемого продукта (соедине1;ие X, - феноксиметил) смесью 9:1 бензол/этияацетат. При высушивании этой фракции из колонки получают 6 мг белого материала. ЯМР - спектр подтверждает структуру, это соединение 1, в котором R яг ляется феиокснметилом.

П Р и мер 5. Раствор ЗОО мг продукта, полученного как в примере 2. в 10 мл метансша прибавляют к раствору ЗОр мг кислого декалийфосфата в ЗОО мл воды, вН которого устанавливают 7-8 добавлением соляной кислоты. Раствор перемешивают при комиатной температуре в течение 16 час, и с помощью п{эепйративной тонкослойной хроматогра |ии продукт делят на шесть . Фракцию пять перёкрист иишзовыввк т из метанола, получая белое твердое вещество, ппавяшееся при 154 G, ЯМР - спеКтр которго показывает, что это тот же феноксиметилтйазолинаэетиДИНОК, получеша1й в примере 4.

Ф о р м у л а изобретения

1. .Способ получения тиазолиназетидинонов обшей формуль

водсфоД, метокси- или карбоме токсигруппа;

о С С-алкил. произвольно замещенны

i - о ....

гидроксилом, Меркаптогруппой,

G -е„ алкоксилом, С -С алкилтйгоЛ лэ .1 J

груипрй или нианом}

.г алкенил, произвольно замещен : . - л .; о, . ; , ,. . ,

ный гидроксилом, Меркаптогруппой,

С -С алкоксилом, С -С алкилтиоь J1 лЗ

группой или цианомCg-G- диклоалкил, произвольно замещённый гидроксилом, Меркаптогруппой,

алкоксилом, dj-C алкилтиогруп-Г пой или цианомjrfiynnbt общей формулы

{CHjL-X-CCHaUили

где Q - врдород, жсил, меркаптогруппа, хлор, бром, С -С алйил, C.,

С -С алкилтиогруппа, нитроалкоксил. 13

группа или циан;

X - кислород, сера или углерод-углеродная связь;

tt - гидроксил ). меркаптогруппа или аминогруппа;

Wt - число от О до 2

и - целое число 1 или 2, ,о т л и ч а ю щ и и с я тем, что тиалинааетидинон общей формулы

CHj

--N-CH-C CH, Оь.

где р имеет указанные значения, а

I является группой СО Н или -СН ОН,

.обрабатывают по крайней мере одним молем тетрацетата свинца при повышенной температуре, например при 5О-1ОО°С, с последующим гидролизом полученного при этом продукта при рН 7-1О.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а го т щи и с я тем, что гидролиз проводят при рН 7-8.