Способ получения производных аминоэтанола или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07C215/60 A61K31/137 A61P11/08 

трет .бутиламиноацетофенрла в 50 мл метанола гидрируют при комнатной температуре и давлении 345 кПа в течение 18 ч в присутствии 0,1 г палладиевого катализатора на угле (10% Pd).; Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в изопропаноле и к раствору добавляют простой диэтиловый эфир для осаждения целевого продукта.10

Выход 0,18 г. Чистота согласно жидкостной хроматографии под давлением 98,4%.,

ЯМР-спектр, 8 ч/млн.: 1,2 (6Н, т); 1,5 (9Н, с);. 3,3 (6Н, м); 5,3(1Н,Г ,5 6,1 (2Н, т); 6,9 (ЗН, м) (CDClj, ТМС)

П р и м е р 4. Получение сульфата (3 , 5 -(Ы,Ы-диметилкарбамоилокси) феНил -2-циклобутиламиноэтанола..20

Раствор 2,9 г гидрохлорида бисЗ, 5 -(К,М-диметилкарбамоилокси)-2(N-бензилциклобутил)-аминоацетофенона в 50 мл этанола гидрируют при 45С и давлении 345 кПа в присутствии25 0,5 г палладиевого катализатора на угле (10% Pd). Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают. Получаемое при этом масло растворяют в воде, подщелачивают.1 М раствором карбоната нат-зо рия и экстрагируют простьм дизтиловым эфиром. Получаемый в результате упаривания остаток растворяют в этаноле и раствор доводят до рН 5,5 добавлением этанольной серной кислоты. После упаривания получают кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 1г.

ЯМр-спектр, & чУмлн.: 2,05 (6Н,м); 3,00 (14Н, м); 3,65 (1Н, м); 4,60 о (DOH); 4,95 (1Н, м); 6,95 (ЗН, м) (D,0).

Пример 5. Получение гидрохлорида (3, (Ы,Н-диметилкар-,45 бамоилокси)фенил -2-(1-метил)-циклобутиламиноэтанола.

Раствор 6 г гидрохлорида So с-3 , 5 -(Ы,Н-диметилкарбамоилокси)-2-Нбензил-(1-метил)-цйклобутиламиноаце- 50 тофенона в 100 мл Этанола гидрируют при 45 С и давлении 380 кПа в течение 18 ч в присутствии 0,5 г палладиевого катализатора на угле (10% Pd). Катализатор фильтруют, фильтрат упаривают55 досуха и остаток кристаллизуют из изопропанола и простого диэтилового. . эфира.

Выход 4,3 г..Чистота согласно жидкостной хроматографии под давлением 98,9%.

(Найдено, %:С18,4

Вычислено, %: С1 8,5.

ЯМР-спектр (D20), S ч./млн.: 1,50 (ЗН, с); 2,10 (6Н, м); 3,08 (14Н, 4,70 (DOR); 5,08 (1Н, м); 7,08 (ЗН, м).

Пример 6. -Получение гидрохлорида (3, ,N-димeтилкapбaмoилoкcи)-фeнил -2- трет -бутиламиноэтанола.

К раствору 4,6 г (0,01 моль)5ис з, 5 -(Ы,Ы-диметилкарбамоилокси)-2(N-бекзил-трет .бутил)-аминоацетофенона в 100 мл диоксана добавляют расвор 0,4. г (0,01 моль) борана натрия в воде. Смесь перемешивают при комнатной температуре в-течение 3 ч и упаривают. Масляный остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой. Эфирную фазу сушат над сульфо патом магния и упаривают. Получаемое масло растворяют в изопропаноле и подкисляют изопропанольной хлористоводородной кислотой. После добавления диэтилового эфира получают 3,2 г гидрохлорида (3., 5 -N,N-димeтилкapбaмoилoкcи)-фeнил -2-(N-бeнзил peт бутил)аминоэтанола, который подвергают каталитическому гидрированию согласно примеру 1. Получаемый целевой продукт имеет ту же характеристику, что и продукт примера 1.

Пример 7. Получение гидрохлорида 1 - 5-ас-(3, 5-Ы,Ы-диметилкарбамоилокси)-фенилТ-2-трет бутиламиноэтанола.

Повторяют пример 6 с той разницей что восстановлению бораном натрия подвергают 5иС-3 , 5 -(Ы,Ы-диметилкарбамоилокси)-2-( ТреТ бутил)аминоацетофенон, причем боран натрия применяют в количестве 0,24 г (0,006 моль) а указанный ацетофенон - в количестве 2,76. г (0,006 моль). Получаемый при этом целевой продукт (1,5 г) имеет ту же характеристику, что и продукт примера 1.

Пример 8, Аналогично примеру 1 получают -(З, -N-этилкарбамоилокси)-фенил -2-трет бутиламиноэтанол.

Фармакологические испытания.

I. Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и орально давали собакам весом 1318 кг при помощи трубки G последующ дачей 8 мл воды. За ночь до начала эксперимента собакам не давался кор Кровь бралась из подкожной вены пле ча передней ноги при помолщ вакуумтрубок. К крови добавлялся ингибитор эстеразы диизопропилфторфосфат, пробы центрифугировали при с по следующим определением содержания тербуталина в плазме. Содержание тербуталина в сыворот ке указывает на стецень бронхоспазм литической активности исследуемых соединений (исследуемые соединения, являющиеся сложными эфирами указанкого в торгового продукта тербуталина, гидролизуют до тербуталина в плазме). Исследуемые соединения давали в количестве, обеспечивающем содержани тербуталина в сыворотке, равное по меньшей мере 2 нг/мл. Это содержание должно сохраняться по меньшей мере 6 ч для обеспечения эффективной брон хоопазмолитической активности. В качестве сравнения применялись известные; соединения 1-(3,5-диоксифенил)-2-Трет бутиламиноэтанол (торговый продукт тербуталин, сравнение .1) и 1-(3, 5 -дипивалоилоксифенил)2-Трет ..,бутиламиноэтанол (сравнение Для каждого исследуемого соединения определялся срок эффективной бронхо.спазмолитической активности. Исследуе1мые соединения и результаты опытов приведены ниже. Срок эффективной брон Исследуемое хоспйзмолитиче.ской .соединение активности, ч: . Пример 1 5 В Сравнение 1 2 Приведенные данные свидетельствуют о том, что нбвые соединения имеют больший срок эффективной бронхоспазмолитической активности, чем известные . II. Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и орально давали соёакам весом 1318 кг при помощи трубки с пос едующей дачей 8 мл воды. Исследуемые соединения давали в дозах, обеспечивающих бронхоспазмолит.ическзто активность. При этом до и после дачи исследуемых соединений измерялась частота сердцебиений в минуту. После дачи исследуемых соединений наблюдалось повышение частоты сердцебиений и определялось время, через которое повышение частоты сердцебиений составляло менее 10 биений в минуту. Чем дольше срок повьш1ения частоты сердцебиений, тем дольше срок актив:ности соединения. В этом опыте применилось соединение примера 4 и указанные известные соединения. Получены следующие результатыИсследуемое Время, через которое соединение повьшгение частоты сердцебиений состайляет менее 10 биений в минуример 4 равнение 1 2 Сравнение приведенных данных видетельствует о том, что предлагамые соединения имеют больший срок ронхоспазмолитической активности, ем известные.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДгНЫХ АМИНОЭТАНОЛА общей формулы ОН RjO ЙН-СН2-КН-В R20 где R - трет -бутил, циклобутил, 1-метилциклобутил; R - водород или имеет значение 2 R - радикал общей формулы : 0. , - : н . N-dн где R - водород или алкил R - водород или алкил , причем если R-j - водород, то R водород, если R алкил , то R. - водород или алкил , иди их солей, о тличающийся jeM, что соединение общей формулы