Способ получения 4-морфолинофенилалкановых кислот Советский патент 1976 года по МПК C07D295/00 

(54)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4ЧМОРФОЛИНОФЕНИЛАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к новому способу получения 4 - морфолинофенилалкановых кислот общей формулы 1 J/ VtCH IpCOOH где г. - ЧИСЛЯ -3, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ. Известен способ получения 4 - морфолинофенилуксусной кислоты, заключающийся в том, что 4 - морфолиноацетофенон подвергают взаимодействию с серой и избытком морфолина при кипячении в присутствии п-толуолсульфокислоты с последующим гидролизом образовавшегося тиоморфолида. Недостатком данного способа является трудноступность исходных продуктов, образование дурнопахнущих сернистых соединений при гадролизе тиоморфолида и неприемлемость его для получения других морфолинофенилалкановых кислот. С целью упрощения процесса О1шсывают способ получения 4 - морфолинофенилалкановых кислот общей формулы 1, заключающийся в том, что соединение формулы 11 it-(,UCHj)2 N №Hj)COOH где n имеет указашое выше значение, подвергают взаимодействию со щелочью в воде или смеси воды и органического растворителя при нагревании. Процесс предпочтительно проводят в водном диоксане при температуре кипения растворителя. Данный способ позволяет получать также и не описанные в литературе соединения. П.р и м е р 1. 4 - Морфолинофенллуксусная кислота. а) К раствору 30 г (0,1087 г моль) 4 .ди-(2-хлорэтил) - амино - фе1шлуксусной кислоты в 120 мл диоксана прибавляют 200 мл 15%-но го водного раствора едкого кали и кипятят с обратным холодиль} иком в течение 2-3 ч. Затем отгоняют в вакууме 2/3 первоначального объема растворителя (практически отго шется весь диоксан), остаток разбавляют водой, нейтрализуют соляной кислотой до рН4 и экстрагаруют хлороформом. Экстракт сушат сернокислым магнием и хлороформ отгоняют в вакууме. Получают 16,8 г (70% от теоретнчес. . , .. 3 , кого) кристаллического вещества: т.пл. Ill-113 С (из шклогексама). Ли;, данные 111-113° С (из смеси спирта с эфиром) RfO,41 (на силикагеле; (шстема растворителей - смесь бензола с метанолом 8:2). Найдею,%: С 65,15,65ДЭ; Н 7,63,7,81; N 6,44, 6,38. С laH.sOaN. Вычислвно,%: С 65,01; Н 7,74; Н 6,33. Оставшийся после отделения кристаллов мор1ФОЛИНОКИСЛОТЫ циклогексан может без очистки при меняться Д1Ш перекристаллизации следующей порции этой кислоты. б) 5 г (0,0181 г моль) 4 {ди- (2 хлорэтил) амино - фешшуксусной кислоты растворяют в 50 мл 20%-иого водного раствора едкого кали и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем раствор охлаждают, подкисляют соляной кислотой до рН4 и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат сернокислым магнием и хлороформ отгоняют в вакууме. Выход п-морфолинофенилуксусной кислоты 2,1 г (52;8%); т. пл. 111-113°С (изциклогексана). , П р и м е р 2,. 4 - Морфолинофешшмаслявая кислота. 5 г (0,0205 г. моль) 4- ди- | (2 - хлорэхил) -амино - фешшмасляной кислоты растворяют в 50 мл 20%f-Horo водного раствора едкого кали и кипятят с обратным холодильником в течение 1-2ч. После охлаждения раствор нейтрализуют солгаюй кислотой до рН 4 и экстрагируют хлороф(Ч)мом. Экстракт сушат: сернокислым магнием и хлороформ отгоняют в вакууме. Остаток закристаллизовьюается. Выход 4 - морфолинофенилмасляной кислоты 2,66г (65% от теоретического). После перекристаллизации из циклогексана т. пл. 79-80° С. Rf 0,45 на силнкагеле, система растворителей - смесь бензола с метанолом (8:2). Найдено,: С 67,51, 67,60; Н 7;91, 7,73; N 5,80, 5,72. С,4Н,9МОз. Вычислено,%: С 67,46; Н 7,68; N 5,62. Примерз. 4 - Морфолинобензойная кислота, а) К раствору 2,48 г (0,012 г моль) метилового эфира 4 - ди - (2 - хлорэтил) - амино бензойной КИСЛОТ в 35 мл диоксана прибавляют 50мл. 10%-ного водного раствора едкого кали и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Отгоняют в вакууме дноксан (1/2 объема растворнтеля) и оставншйся раствор нейтрализуют соляной кислотой до рН 4-5.1 исталлы отфшатровывают, промывают водой и получают 1,7 г (90,6%) 4 морфолинобензойной кислоты; т. пл. 278-279 С (с разложением из спирта); Rf 0,526 на силикагеле, система растворителей - смесь бензола с метанолом (8:2). Найдено,: 064,51,64,34; Н6,10,6,23; N6,85, 6,58. CnHijNOs. Вычислено,%: С 64,23; Н 6,32; N 6,76. б) При взаимодействии 2,32 г (0,012 г. моль) 4- ди- (2 - хлорэтил) - амино - бензойной кислоты с едким кали в условиях предыдущего опыта получают 4 - морфодшнобензойную кислоту с выхог дом 91% от теоретического. Формула изобретени.я 1. Способ получени1Я 4 - морфолинофенилалкановых кислот общей формулы I (СНг)„СООН вде п -.число 0-3, отличающийся тем, : что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы II v CUCHj),N (СНг)яйООН где п имеет указанное вьщю значение, подвергают взаимодействию со щелочью в воде или смеси воды и органического растворителя прн на1ревашш. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве оргашческого растворителя применяют диоксаа 3.Способ по пп. 1,2отличающийся тем, что процесс проводят при температуре киНения растворителя.