Способ получения оксиметилпиридинов Советский патент 1976 года по МПК C07D213/28 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВ

1

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения оксиметилпирицинов, которые служат исходными соединениями для получения веществ с высокой фармаколопгческой активностью.

В литературе известны способы получения окснметилпирицинов, заключаюшиеся в том, что соответствующие, ацетоксиметилпирицины подвергают гидролизу с помощью концентрированной соляной кислоты или водной щелочью. Так, по одному из известных способов 2,6-циацетоксипиридин гидролизуют посредством нагревания в течение 1 ч, при температуре кипения с концентрированным раствором соляной кислоты, который берут в ЗО%-ном избытке. Продукт гидролиза упаривают в вакууме и из остатка осаждают метиловым спиртом солянокислую соль оксиметилпиридина, которую переводят в основание известными способами. Выход 36%. Однако по известному способу целевой продукт получают с очень низким выходом и применение его в промыщленном масштабе ограничено из-за высокой коррозионности среды.

Предлагаемый способ получения OKCHNieтилпиридинов заключается в том, что соответствующий . ацетоксиметилпирицин подвергают обработке метанолом в безводной среде в присутствии основания. Реакцию можно проводить при температуре от О°С цо температуры кипения реакционной смеси, преимущественно при комнатной температуре. Основание обычно используют в количестве, меньщем стехиометрически эквивалентного количества, предТючтительно в каталитическом количестве. При этом в качестве основания используют летучие основания., преимущественно органические третичные основания, аммиак или гиаро- окись натрия. Метиловый. спирт можно использовать в смеси с безводным растворителем неспиртового типа. Целевой продукт выделяют в виде основания с выходом 95-99%. Кроме того, целевой продукт- можно выделить в виде соли.

Пример. 24,55 г (0,11 моля) 2,6-диацетоксиметилпиридина перемещивают в течение 3 ч при комнатной температуре в растворе, содержащем 8,0 г

(0,2моль) гидроокиси натрия в 224 мл без воаного метилового спирта, значение рН раствора доводят до 1 прибавлением раствора хлористого, воцорода в метиловом спирте, и смесь охлаждают . Выделившийся в осацок хлористый натрий отфильтровывают и фильтрат упаривают до получения сухого остатка. Получают 18,70 г белых кристаллов солянокислой соли 2,6-диоксиметилпирицина, примерно с примесью 7% хлористого натрия. Т. гл. 151-154°С. По данным спектрофитометрического определения продукт содержит 93,6% чистого соединения вместе с хлористым натрием. В расчете на чистое соединение выхоц составляет 96,6%.

П р ч м е р 2. 24,55 г (0,11 моля) 2,б-диадетоксиметилпирицина поцвергают метанолизу описанным в примере 1 способом в смеси 112 мл безводного метилового спирта и 112 йл ацетонитрила в присутствии гидроокиси натрия. После завершения реакции и доведения рН до необходимого значения реакционную смесь обрабатывают по аналогии с описанным в примере 1. В результате получают 19,5 г солянокислой соли 2,6-аиоксиметилпириаина с примесью неорганической соли. Т. пл. полученного продукта 15О-154С.

Определенное спектрофотометрически содержание чистого соединения составляет 95,8%.

Выхоц, рассчитанный на чистое соединение, составляет 97%.

П р и м е р. 3. 4,46 г (О,О2 моля) 2,6-диацетоксиметилпиридина растворяют в 44,6 г безводного метилового спирта, раствор смешивают с 0,28 мл (0,2 г 0,002 моля) триэтиламина и реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при температуре кипения. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 2,82 г бесцветного маслообразного продукта. Его перекристаллизовывают из 1О мл петролейного эфира и получают кристаллы 2,6-диоксиметилпирицина. После высушивания выход продукта составляет 2,69 г (96,7% от теоретического).

Т. пл. 113-114 С. Определенное спектрофотометрически содержание чистого соединения составляет 99,6%.

П р и м е р 4. 4,46 г (0,02 моля) 2,6 циацетоксиметилпирицина растворяют в 44,6 мл безводного метилового спирта и приготовленный раствор перемешивают с 4,2 мл (3,О1 г 0,ОЗ моля) триэтиламина при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3 и получают 2,64 г 2,6-диоксиметилпирицина с т. пл. 114-116°С.

Выход 95,0%. Содержание чистого соединения составляет 99,68%.

П р и м е р 5. Опыт осуществляют по примеру 3, однако вместо триэтиламина применяют эквивалентное количество пиперидина. После проведения -реакции в. течение 5 ч получают 2,71 г продукта с содержанием чистого 2,6-диоксиметилпириаина 99,6%. Т. пл. 114-115°С. Выход 97,4%.

Примере. Опыт осущес-зляют по примеру 4, однако вместо триэтиламина применяют эквивалентное количество метиламина в виде раствора в этиловом спирте. Реакция продолжается в течение 7 ч при 25°С. Получают 2,72 г 2,6-диоксиметилпиридина с т. пл. 112-114°С. Выход 97,9%.

П р и м е р 7. 8,76 г (О,О5 моля) 2-метил-6-ацетоксиметилпиридина перемешивают.в течение 5 ч при 25°С в 88 мл безводного метилового спирта с 6,25 мл (0,О45 моля) триэтиламина. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 6,32 г продукта с содержанием 2-метил-б-оксиметилпирицина 95,8%. Рассчитанный на чистое .соединение выход составляет 98,3%.

П р и м е р 8. 15,1 г (О,1 моля) 4-ацетоксиметилпиридина растворяют в 75 мл безводного метилового спирта и приго-товленный раствор смешивают с 12,5 мл (0,09 моля) триэтиламина. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения 3 ч и упаривают в вакууме досуха. В остатке получают 1О,54 г кристаллов бледножелтого цвета. Содержание чистого соединения, определенное с помощью газовой хроматографии, составляет 98,2%. Выход 96,7%.

П р и м е р 9. 24,55 г (0,11 моля) 2,6-диацетоксиметилпиридина растворяют в 110 мл безводного метилового спирта. Приготовленный раствор смешивают с 16,2 мл безводного метилового спирта, насыщен,ного аммиаком (3,4 г аммиака 0,2 моля), выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре и отгоняют растворитель.

Полученный продукт перекристаллизовывают из 30 л диэтилового эфира и отфильтровывают выделившийся в осадок 2,6-диоксиметилпирицин. Выход 13,4% 96,3% оттеоретического.

Т. пл. 111-113 С. Определенное спектрографически содержание чистого соединения составляет 97,8%.

Пример 10. 200 г неочищенного 2,6-циацетоксиметилпиридина, с содержанием чистого продукта 60% и примесью 3-ацетокси-2,6-лутидина, 2-метил-6-формилпиридинциацеталя и 2-ацетоксиметил-З-ацетокси-6-метилпирицина растворяют в 1500 мл безвоцного метилового спирта. К полу-ченному раствору добавляют раствор 5О г гидроокиси натрия в 5ОО мл безвоцного метилового спирта; реакционную смесь пере мешивают в .течение 5 ч при 25-ЗО°С, рН смеси цовоцят до 1 прибавлением раствора хлористого воцороца в «етиловом спирте и выделившийся в осадок хлористый натрий отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме и получают вязкий, окрашенный в темно-коричневый цвет маслообразный продукт, который перекристаллизовывают из смеси 5О мл метилового и 50 мл этилового спиртов. Солянокислую соль

2,6-диоксиметилпиридина осаждают в виде окрашенных в серый цвет кристаллов, которые отфильтровывают и сушат.

Получают 97,2 г продукта, который по данным спектрофотометрИческого определения содержит 85,2% солянокислой соли 2,6-диоксиметилпиридина и 14,8% хлористо

натрия. Его можно использовать для дальнейших превращений без очистки.

Выход продукта, рассчитанный на чистое соединение, составляет 87,6%.

Формула изобретения

2.Способ по п. 1,отличающийс я тем, что основание используют в количестве, меньшем стехиометрически эквивалентного количества, предпочтительно в каталитическом количестве.