1 - атом водорода, метильную или ацетил ную группу, или их солей, заключается в том, что соединение формулы Я где R - R имеют одинаковые значения, Z - атом кислорода или о еры, Т апкильный радикал с числом атомов углерода до 4, предпочтительно метильную группу и - аннон неорганической или органи ческой кислоты, подвергают восстановлению, после чего продукт вьщеляют в виде основания или соли. Восстановление проводят различными способами. Так, напри мер, можно иcпoлJьзoвaть все указанные п восстановлении тиокарбонамида методы с т ограничением, чтосоединения формулы Ц мо гут подвергатьсяразложению и побочным реакциям (например, гидролиз, аминолиз). По этому удобно соединения формулы II пос-. ле получения без выделения сразу же превращать в|яелевой продукт. Для восстановл ния удобно применять комплексные гидриды металла с пониженной .способностью к восстановлению, например боргидрид натрия. Кроме того, можно восстановление проводить водородом в момент выделения или водородом в присутствии катализато|эа гидрогенизации, например никеля Ренея. В зависимости от условий реа1щии можно отщеплять 0-ацильные группы в ходе вос становления. Соединения формулы 11 получают взаи модействием соединения формулы III где Т , R , Т, Тг и Z имеют указанные Значения, К - атом водорода, метильная группа или ацильный радикал, с алкилирующими средствами. Карбонамиды общей формулы HI получакэт взаимодействием соответствующих норсое.дшений, где л , К, IR и W имеют укаа1П ые значения, с хлоридами мотоксиметилфуранкарбоновой кислоты. Соединения общей формулы 1 являются основаниями и могут быть переведены обычным образом в физиологически переносимые соли. Пригодными для образования соли кислоталда являются, например минеральные кислоты, такие, как соляная кислота или органические кислоты, такие как угссусная, аскорбиновая и др. кислоты. В бензоморфанах радикалы Т, и 1 , если они означают алкильную группу, находятся i в цио-по лож екни, т.е. речь идет об оС-бензоморфанах. Целевые соединения формулы получают в рацемической или оптической активной форме, предпочтительно в (-)- форме., Пример 1. 5,9 «;-диметил-2-окси-2( 2-метоксиметилфурил- (3)-метил)-6,7 - бензоморфанметансульфонат. а) 5,9 сх -диметил-2-( 2-метоксиметил3-фуроил)-.2 - ( 2 метоксиметил-3-(|}уроилокси)-6,7 -бензоморфан. К суспензии 3,26 г (0,015 моля) 5,9оСдиметил-2 -окси-6,7-бензоморфанав 33 мл абсолютного хлористого метилена и 6 мл триэтиламина при перемешивании в течение 1 ч, по каплям добавляют раствор 5,75 г 2-метоксЩ1етил-3-фуроилхлорида. Затем в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Охлаждают и в присутствии льда последовательно промывают 2 раза, каждый раз 30 мл 2н. НСР и три раза водой, каждый раз по ЗО мл. После сушки над сульфатом натрия раствор хлористого метилена упаривают в вакууме. Остаток весом 7,7 г состоит из 5,9 оС-ДИмeтил-2-(2-мeтoкcимeтил-3-фуроил)2 -{2-метоксиметил 3-фуроил-окси)-6,7-бензоморфана, который в следуюп1ей стадии реакции Подвергают взаимодействию. б) 5,9 с -диметил-2-(2-метоксиметил3-тиофуроил)-2 -(2-метоксиметил- 3-фуроилокси)-6,7-бензоморфан. Остаток от упаривания предьшушей стадии реакции весом 7,7 г растворяют в 75 мл абсолютного пгфимидина и после добавления 1,95 г фосфорпентасульфида раствор в течение 3 ч при размешивании, кипятят с обратным холодильником. После охлаждения верхний слой декантируют и раствор упаривают в ваккуме. Остаток экстрагируют 12Омл хлористого метилена и 75 мл воды путети. встряхивания. После разделения фаз в делительной воронке водный слой еще раз экстрагируют 75 мл хлористого метилена. Соединенные растворы хлористого метилогг:) последовательно промывают 60 мл воды, 75 hiji: 1н. НСР итриразаводой(кажлЬгйра,. ново мл.
в присутствии льда), сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Вес остатка 7,5 г.
в) 5,9о :-диметил-2-( 2-метакснметилфурил-(3)-метнл)-6,7-бенэоморфанметансульфонат.
5 г тиоамида растворяют в 25 мл абсолютного ацетона и после добавления 3,14 мл метилиодида раствор в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем упа ивают в вакууме и остаток растворяют в 10 мл абсолютного тетрагидроф рана. Раствор,размешивая, по каплям добавляют к раст&ору 2 г боргидрида натрия в 20 мл воды и 40 мл этанола. По окончании добавления продолжают размешивать в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 5О мл .
2 н. НСР Iсначала осторожно, по каплям) и в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником. Затем этанол отгоняют в вакууме и из водного раствора концентрированным аммиаком извлекают основание. Экстрагируют три раза хлороформом, соединенные хлороформные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищаютхроматографически на 170 г силикагеля и очищенное основание кристаллизуют в йиде метансульфоната. Выход 1,1 г| т.пл. 219°С. После перекристаллизации из метанола/эфира вещество имеет т.пл. 224-225°С.
Аналогично предыдущим примерам получают следуюшие соединения формулы I
н
S«5
2«5
н
Н
СН. ,, (-) СП, (-i-)CHgСПдН (-) ()СН,СНд„
То же
173-175
Метансульфонат39,4
160-163
Метансульфонаг33,8 ю Н189-191 Метансульфонат Н161 158 Гидрохлорид /24 -950) с 1, метанол) 158 Гидрохлорид38,7 ./25 +95° ;ьV (с 1, метанол; Н22О-22128,7 Гидрохлорид .сС/25 - - 72,2° Б (с 1, метанол) Н220-22129,5 Гчцрохлорид с. (с 3-1, мст.анол).
СП(СН) П -СН2-(СН2)2-СН2
(-)-СН2-(СН2) (-)-CH2-{CH2l-CH2 Н (+)-СН„-(СН)„-.СН„ (+)(СН„)„-СН„ 2 22 2 22. 22.
-СН2(СН2)2-СН2
{)-СН„-{СН)-СН„ {..)СН„-(СН„)„-СН н
2 22 2
2 22 2
СН,
СН,
СН.
сн
з
(+)СН.
Продолжение таблицы
кислоты42,1
Н16327,3
н
Н 138-139
eBOBpamaromet 32,8
104-106
НТо же Гидрохлорид 42,0
Н128-130 37,7
Н
Н116-И8
Левоврашающее 36,0
202-2О4 45,6
н
СН н ,
CHg.163
ID
Гидрохлорид ,31,3
То же СОСН, 86-88
Соль лтвелевой кислоты 44,2 правовращающеен 138-139 н Правовращающее 30,9 XI ня еовНй О н 236-238 26,3 Гидрохлорид
Формула излбретения
,tH.-R
R быть одинакогде R и R могут обозначают атом выми или различными, водорода или алкильныв радикалы с 1-3 атомами углерода и R - атом водорода или метильную группу или R и R вмес те 1,4-бутиленовую цепь и R - атом водорода, R -метоксиметилфуриловый радикал формулы ftstO-CH, ID Н,СО-СН, я - атом водорода, метильную или ацети
ную группу, или их солей, о т л я ч а и и с я тем, что соединение формулы Ц
-ь)
2-R
C-R, где R - Т имеют указанные значения, Z - атом кислорода или |серы, Т - алкильный радикал с количеством ато« МОЕ углерода до 4, предпочтительно метил ную группу, и (А) -анион неорганической или органической кислоты, подвергают восстановлению, с последующим выделением целевого продукта в рацемической или оптически активной форме, в виде основания или в виде соли известными приемами. 2. Способ по п. 1 о т л и ч а ю щ и trс я тем, что восстановление проводят с помощью боргидрида натрия в присутствии растворителя или смеси растворителей.
