Способ получения -(метоксиметил-фурилметил)-6,7-бензоморфанов или-морфинанов Советский патент 1976 года по МПК C07D221/28 

Л ,. ,1 ,...

Предлагается способ получения новых производных ряда 6,7-беязоморфанОв 1ши ;МОрфинанов, обладаюшюс ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции получения простого эфира путем метилирования спиртов. Применив известную реакцию к соответствующим N (-оксиметилфурилмвтил}-©,7-бензоморфанам ияи-морфинанам, авторы получили новые метиловые эфиры этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения W ( метоксик ета лфурилметил )-6,7-бензоморфадов или-морфинанов обшей формулы 1

.,,C«rU

S

Л1 и Ч

где 1 VI к, , которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом (Водорода или алкильные радикалы с З.-З ;атомами углерода;

из - атом водорода или метилькая группа (бензоморфаны) или « и 1R

вместе -

1

а

1,4-бутиленовая цепь и TJj - атом водорода

(морфинаны);

. - метоксиметилфуриловый радикал

формулы:

НзСО -СИ,

11

HjCO -CHj

- метильная или ацетильная группа,

20

а также солей этих соединений.

Предпочтительно получают соединения формулы 1, где TJj означает атом водорода, арадикалы 8. - S имеют указалные I 25 значения.

.... I

I

--iNIU

В бел.-зоморфанвя. радикалы RI й,, ослл ОКИ освдачают плкильную группу, находятся в иис-ноложавии и тогда они npezt. саавляют собой -бензоморфавы. Среди- ; нения формулы 1. 51вляются стереоизомерными, их получают ВвЬде рацематов и оп тически акпжных антиподов, предпочтительно в (-)формах формулы 1.

Предлагаемый способ заключается в Метилирования соединения обшей формулы 2,

ISSS/ t

г-де it г, з имеют указанные значения;

t атом водорода, метильная или

ацетильная группа;

Ufc - оксиметилфуриловый радикал фор|мулы

НО-Н.6

или

HOHgC 0

О

Метилирование можно осуществл1ггь различными методами. В .качестве метилирующего средства можно примен11ть ди- метилсульфат, метилйодид, дназометан или галогенид фенилтриметиламмонвя. Удоб но использовать вместо спиртов; о6шей формулы 2 соответствуюш - ай|;оголяты, которые, однако, не , а целесообразно ПОСЛЕД : 6 ва1шя метилировать. Для алкоголятов осо-г бенно пригодным ваяется гидрид натрия. Реакцию проводят преимущественно В растворителе, например в тётрагвдрофуране или диоксане. Температура реакция не является определяющей, предпочитают температуры O-IOQOC. Если применяют соединения формулы 2, где у означает атом водорода (свободные фенольные оксигруппы), то наряду с метилированием спиртовой оксигруппы в N -заместителе следует метилирование фенольной оксигруппы.

4

Исходные соединения можно и-)лучатУ: , из соответствуштних норс()един( общей формулы 3

N-H:

где i f % з . имеют укЯчЗвнные 1значенйя,,по1даергаяиз1реякйпи с этоксикарбонилгалогенметилфзфаном. Образующиеся при этом А/ -4 этоксикарбонипфурилметил) бензоморфаны или-морфинаны восстановлением алюмогвдридом лития переводят в соответствующие производные оксиметил,фурнла формулы 2.

Соединения общей формулы 1 являются основаниями и мохут быть переведены обычным образом в физиологически переносимые соли. Пригодными для образовани солей кислотами являются минеральные кислоты, например соляная, орханические кислоты, например уксусная, салициловая и Др.,

Пример 1. Хлоргядрат 5,9 диметил-2-метокси-2-( 3-метоксиметил фурфурил)-6,7-бензоморфаыа.

А. 2-( 3-Этоксикарбонилфурфурил)-5,9 ОС-диметил-2-метокси-6,7-бензоморфан. 2,66 г (0,01 моль) хлоргидрата 5,9 оС -диметил-2 -метокси-6,7- бензоморфана в присуствии 2,1 г бикарбоната натрия в тетрагидрофуране/диметйлформамиде с 2,6 г (О,О11 моль) ;этилового эфира 2бромметилфуран 3--карбонОвой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 4 час при перемешивания Затем массу упаривают в вакууме и остаток экстрагируют 5 О мл хлорформа и 5 О мл воды путем встряхивания. Водную фазу после отделения в делительной воронке еще раз экстрагируют j2S Mrt хлороформа. Оба хлорформных раство1ра соединяют, промывают 40 мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток состоит из 2-( 3-этоксикарбонилфурфурил)-5,9 сС -диметил-2I метокси-6,7-бензоморфана, используемого I для последующего восстановления, Б. Хлоргидрат 5,9 оС-диметил-2-( 3оксиметилфурфурил) -2 -метокси-6,7-беняоморфана.

Остаток от упаривания с предыдущей стадии реакции восстанавливают, применяя 1,2-алюмогидрид лития, и продукт реакции выделяют и кристаллизуют в виде хлоргидрата, выход. 3,3 г (87,5% от теоретическото) на обоих ступенях р€)ак;ции, Температлза плавления 191С и не

изменяется при перекристаллиаации из

этанола/эфира.

В, Хлоргидрат 5, -диметил-2-ме;Токси-2-( 3-метоксиметилфурфурил )-6,7- ;6eнэoмopфaнa.

1,0 г (2,6 моль) кристаллиаата с {предыдушей стадии реакции экстрагируют |25 мл хлороформа, 25 мл воды и 5 мл .2 н. аммиака путем встряхивания. Хлороформную фазу отделяют в делительной воipOHKe, водную фазу еще раз экстрагируют 25 мл хлороформа. Соединенные хлоiU

| оформные растворы промывают 25 мл воды, сушат сульфатом натрия и упариваi(OT в вакууме. Остаток состоит из соот(етствующего хлоргидрата основания. Его растворяют в 15 мл абсолютного тетра|гидрофурана и раствор смешивают с 0,24г |50%-ной суспензии гидрида натрия в . Затем массу размешивают еше в те,чение 2 час при комнатной температуре и упаривают. Остаток экстрагируют 25 мл |хлороформа и 25 мл воды путем встряхи:вания, отделяют в делительной воронке и ;водную фазу экстрагируют еще раз 25 мл 1хлороформа. Соединенные хлороформные (растворы промывают водой, сушат сульЩИ)М 1ват;рия и упаривают в вакууме. Остато от упаривания очищают хроматографичесрКим методом на селикагеле (140 г),

применяя разбавитель из хлорофоркш /метанола/ аммиака 95:5:0,1, Очиидениое основание кристг ллизуют в яще хлоргидрата, выход 0,5 г ( 48,{5 % от теоретического)), т.пл. , не изменяется после перекристаллизации из этанола/эфира.

П р и м е р 2, .Хлоргидрат 5,9 диметил-2-метокси-2-- 2-МРтоксиметилфурил-( 3)-метил|-6,7-бензоморфаня.

0

3,4 г (О,О1 моль) 5,9 С.-диметил2 -окси-2- 2-оксиметилфурил-( 3) -метил 6,7-бензоморфана растворяют в абсолютном тетрагидрофуране. К раствору добавляют избыток эфирного раствора диазо5метана (16О мл, содержит 0,03 моль диазометана). Реакционную смесь оставляют стоять в течение пяти дней при комнатной температуре, затем с целью разрушения избыточного диазометана добав0ляют 5 мл 2 н. соляной кислоты и упаривают в вакууме. Остаток растворяю7 в 50 мл хлороформа и раствор последовательно промывают 2 раза (по 20 мл) 2н. едким кали и три ра.эа (по 2О мл) водой.

5 Затем сушат сульфатом }гатрия и упаривают в вакууме. Остаток переводят в Хлоргидрат и кристаллизуют его, выход 2,7 г (69% от теоретического), т.пл. 141-143ОС, после перекристаллизации т.пл. 143-144°С.

Аналогично предыдущим примерам п6|Лучают следующее соединение:

. Соединение плавится при 86-8 |(соль щавелевой кислоты, правовращак щая), выход 53,8% (от теоретического),

,-;«i.. . .

формула из обретения

Способ получения N -4 метоксиметил|фурилметил)6,7-бензоморфанов или-мор|ф1шанов общей формулы f

I где к. и Rg , которые могут быть :одШ1аковыми или различными, означают |атом водорода или алкильные радикалы с 1-3 атомами углерода;

Bj - атом водорода или метильная

;Группа или Bj и Rj вместе - 1,4-бути;леновая цепь и - атом водорода; R. - метоксиметилфуриловый радикал формуль

HjCO-HjC

- г I

I I

/V(jX

НзСО

R. - метильная или ацетильная группа,

60 ,7- ... . или их солей, от л и ч а ющ ий тем, что соединение обшеЛ формулы 2 г / и S где Й J Rj, и 3 имеют у1сазанные з чения; ЭЗ Ry атом водорода или метильная, или ацетилысая rjpynna; Эь - оксимегнлфуриловый радикал формулы Н0-Н, подвергают метилированию с последующим выделением целевого продукта в форме рацемата или оптически активного соединения, а свободном виде или в виде соли известными приемами/