Способ получения бензиламинов Советский патент 1976 года по МПК C07C87/60 

1

Изобретение относится к усовершенствован1юму способу получения бензиламинов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти прткененне в медшдане в качестае фарлоцевтических препаратов.

Известны различные способы получения бензиламшюв .

R/Кг

lCHi)n А

. CO-Kj

где На хлор или бром;

RI - водород или галоген;

Rj - водород, прямой или разветвленный алкил или алкенил, окон алкил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил или циклоалкил или замещенный или незамещенный арил;

РЗ - окси- или алкоксигруппа, или свободная или замещенная аминогруппа;

R 4 и RS - водород или ацил;

п - целое число 1, 2 или 3, обладающих биологической активностью.

Известен также способ получения бензштам1уюв общей формулы

Иа1

где В и Rj - низший алкил с 1-5 атомами углерода, щпслоалккл, аралкил или арил, или R и RI вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может бьпъ замещено низшим алкилом с 1-5 атомами углерода;

Hat- хлор или юм, или их солей,

заключающийся в том, что соещшение общей формулы

- ,сн,х

где НаСимеетвьшвуказа1иые значения;

X - хлор или бром;

Ас - ацилгруппа, подвергают взаимодействию с амином формулы где R и RI имеют }вышеуказанные значения, с последующим гадролизом получаемого соединения. Однако известный способ является многостадийным. Предложен способ получения бензиламяшв общей формулы где На6- хлор или бром; RI - водород, хлор или бром; RJ - водород или низший злкил с 1-3 атомами углерода; RJ - щсслогексил, рксищсклогексил, взопропиламинокарбовашметил или морфолинокарбонилметил;R4 - водород или бензсшл, взаимодействию с амином общей где RI и RJ - имеют вышеуказанные значения, подвергают кеданенне общей формулы fi -СИ|-Х Bat-- где HaS, R) я 84 HMSiat йЫзокуказашше значения;Х-гацилгруйпа,прйадер ацетокси-, бутирилокси, бензоилокеи- или 4 - зшорбешоилокшгруппа, или группа -О--8О4-йв,:Гдо Rj - метилили 4 - мехилфенилгруппа, шш если 1Й4 водород, X - хлор, бром или йод. Взаимодействие целесообразно проводить в органическом растворителе, таком как этанол, простей зфир, адетсш, тетрагидрофуран, бенжш, шок сан, хлороформ или четыреххлористый углерод, в случае необходимости в присутствии неорганнчесKoto Основания, такого как карбонат натрия шш гидроокись натрия, в присутствии третичного органического основания, такого как тртэтиламин шш пиридин, предпочтительно в избьггке примененного амина общей формулы зависимости от реакционной способности радикала X при температурах между -70° С и +200° С.При использовании третичного органического осиовашш или избытка амина общей формулы 11 они одновременно могут бьггь применены как растворитель. Взаимодействие можно проводить и без растворителя. Если X означает атом ranoreia, то взаимодействие проводят предпочтительно при температурах между О и 100° С, если X означает 4 - метнлфенилсульфонил окси радикал, то взаимодействие проводят предпочтительно при темпеpaijpax от -70 до +50 С, и если X означает органический ацилоксирадикал, то взаимодейс вие проводят предпочтительно при температурах между-(-80 170° С. Примененные в качестве исходных продуктов соединения общей формулы ill из соответствующих бензилспиртов, которые со своей стороны получают путем восстановлетшя соответствующих альдегидов с бораном штрия, путем взаимодействия с соответствующей галогеноводородпой кислотой, шш с соответствующим галогенидом сульфокислоты в присутствии гидрида натрия, шш с соответствующим тионилгалогенидом или с соответствующим галогенидом кислоты в присутствии пиридина. Полученные исходные вещества общей формулы 11 могут быть использованы и без предварительного изолирования. Целевые продукты вьщеляют известными методами в свободном виде или полученные соединения общей формулы I могут бьш переведены органическими или неорганическими кислотами в соли. В качестве кислот можно использовать соляную бромистоводородную серную, форсфорную, молочную, лимонную шш илеиновую кислоты. Конечные продукты получают с хорощими выходами до 89%, . При мер.2- Агдано - N - циклогекскл -3,5-;аибром - N - метилбензиламин. 10,0 г 2 - амино 3, 5 - дабромбензилспирта растворяют в 50мл таонилхлорида и оставляют стоять в течение ночи. Затем при температуре 25° С в вакууме сгущают досуха. К остатку добавляют г N - метилщпслогексиламина в 50 мл абсолютного этанола и в течение 1 час нагревают с обратным холодалвтосом. Раствор сгущают досуха. Остаток растворяют в 30мл этанола и подкисляют соляной кислотой в этаноле. При том вьпсристаллизовывается гадрохлорид. Выход составляет 12,6 г (85,7%) от теории); т.пл. 232-235° С (разлоявние). , Пример 2. 2- AMVCHO - N - Щ1клогексил - 3,5 -дибром - N - 1 тш1бензиламин. 10,0 г 2 - амшю - 3, 5 - дибромбензилспирта с 100 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают до 100°С. После охлаждения разбавляют водой, отсасьтают вьщеливщееся вещество и промывают водой. Затем с 8,7 г N - метилщ клогекснламина и 50 мл этанола в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. Раствор сгущают досуха, Остаток растворяют в 30 мл зтанола и подкисляют соляной кислотой в этаноле. При этом выкристаллизовьшается гидрохлорид. Выход составляет 9,6 г (65,8% от Teopiffl); т.Ш1. 232-235° (разложение). Примерз. 2- Амино - N - циклогексил -3,5-дибром - N - метилбензиламин. .7,0 г 2 - амино - 3, 5 - дибромбегоилспирта и 1,4 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) в 200мл абсолютного простого эфира и 100 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 6 час, размещивая, нагревают с обратным холодилышком. Затем охлаждают до -70 С и по каплям добавляют

4,75 г хлорида п - толуолсульфоновой кислоть в 100 мл простого эфира. Затем медленно нагревают до -30° С и снова охлаждают до -70°С. Затем добавляют 5,7 г N - метилциклогексиламина, удаляют охлаждающую ва1шу и продолжают размеидгоать до тех пор, пока реакционная смесь не достигнет комнатной тег.шературы. Экстрагируют два раза путем встряхивания с водой и органическую фазу сгущают досуха. Для очистки хроматографируют на колонне с силикагелем хлороформом (уксусным эфиром (10:1) о Соответствующие фракщт сгущают, остаток растворяют в этаноле и обрабатьтают соляной кислотой в этаноле вьздепяют гидрохлорид. Выход 2,8 г (27,2% от теории); тлл. 232-235° С (разложше). .

п р и м е р 4. t 2 - ANBfflO « 3, 5 - дибром - N (jpflHC - 4- оксициклогексил) бензиламин; тлл. гидрохлорида 233-234,5° (разложение), Получают

из 2 - амино - 3, 5 - дабромбена;лового спирта, тионилхлорида и транс 4 аминоциклогексанола аналогично примеру 1.

П р и м е р 5. 2 - Амино - 3, 5 - дибром - N (транс 4- окащиклогексил) - бензиламин. Тощса плавлетшя гидрохлорида 233-234,5° С (разложение). Получают из 2 - амиио - 3, 5 - дибро 1бензилового спирта, бромистоводородной кислоты и транс

4 - аминоциклогексанош аналогично 2. П р и ме рб. 2 Ашгао 6- хлор- N- метил -N - (морфош1нокарбонилметил) - бензиламин; тлл. 116-118 С. Подучают из 2 - амино - 6 хлорйнзилспирта, тконйлхлорида и морфолида саркозина аналогично примеру 1.

При мер.2-амино- 6- хлор- N- метил - N-(идарфолинокарбонилметия) - . бензиламия, rsm, 116-118° С. Получают из 2 - алдано - 6 хлорбензилспирта, 43%-ной бромистовопо|юдной киспоти и морфолида саркозина аналогично примеру 2.

П р н м е р 8. 2- Амино N - диклогексил - 3, 5-дибром - N-метнпбензиламин.

4,2 г (0,01 г моль) 2 - амино - 3, 5 - дибромбензш1овог.о эфира п хлорбензойной кислоты с 5,7 г (0,05 моль) N - метилциклогексиламит в течение 2,5 час кипятят с обратным холодильгаском (масляная ванна, 165° С,) после охлаждения растворяют в простом эфире, три раза экстрагаруют путем встряхивания с водой. Органическую фазу сущат над сульфатом натрия, сгущают.остаток растворяют в абсолютном этаноле, подкисляют соляной кислотой в этаноле и добавлением простого эфира оканчивают кристаллизацию гидрохлорида 2 - амино - N-циклогексил - 3, 5 - дибром - N метилбензиламкна. Выход 3,7 г (89,7% от теории); Т.Ш1. 232-235°С (разложение). ,

При мер 9.2- Амино - N - циклогексил - 3, 5

-дибром - N - кктилбензиламин. Точка плавления .гидрохлорида 232-235°С (разложение). Получают из 2 - амино - 3, 5 - дибромбензилового эфира уксусной кислоты и N - К1етилцикг1огексиламина а {алогично примеру 8.

П р и м е р 10. 2 - Амино - N - циклогексил - 3, ,5 - дибром - N - мстилбензилалтин; т.пл. 232-235°С

(разложение). Получают из 2 - aNWHO - 3, 5гдибромбегоилового эфира масляной кислоты и N -лктилцнклогексиламнна анало ичио примеру 8.

П р и м е р 11. 2 - Амино - N - илклогекскл 3, , 5 дибром - N - метилбенэиламик; т.пл. гидрохлортда 232-235°С (разложение). Ползают из 2 -амино - 3, 5 - дибромбеюилового эфира бензойной кислотыиМ- мгтилцикло1ексиламина аналогично примеру 8.

Пример 2. 2- Ашшо - 3, 5 - дибром - N {транс 4- оксициклогекснл) - бензилакдан); тлл. гидрохло 1да 233-234,5° С (раэложение). Получают из 2 - амино 3, 5 - дибромбензилового эфира масляной кислоты и транс - 4 - аминоциклогексанола аналогично примеру 8.

Пример 13.2 Амино- 3,5-дибром- N- (транс-4окащиклогексил) - бензиламин; т.пл. гидрохлррида 233-234,5°С (разложение). Получают из 2 avwHO - 3, 5 - дабромбею1шового эфира бензойной кислоты и транс- 4. аминоциклогексанола аналогично примеру 8.

,П р и ме р 14. 2- Алтано- 6- хлор - N - метил - N - (морфолинокарбонилметил) бензиламин; тлл. 116-118° С. Получают из 2 - амино - 6 - хлор бегаклового эфира бензойной кислоты и морфо:ЛИ0д саркозинааналогично примеру 8.

Пример 15. 2-Бснзонламино-6-хлор-N-метил (морфолинокарбонилметил) - бензиламин. 2 г (0,0055 моль) N, О - дибензонп - 2 - амино - 6 члорбензилового спирта и 5 г (0,0316 моль) морфолида-саркозина в течете 1 час нагревают до 140° С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 50мл воды я экстрагируют уксусным эфиром. Экстракт уксусного эфира промывают водой и насыщенным раствором шдрокарбоната калия, сушат над сульфатом магния и в вакууме ушривают. Остаток от упаривания хрома тог рафиру ют 1Гсистеме хлороформ-метанол (19:1) на колонне с -сшшкагелем. Получают 1,75 г сырого продукта, из которого после кристаллизации нз простого эфира получают 1,68 г (76% от теории) 2 бензоиламнно 6 - хлор - N - метил - N - (морфолинокарбонилметнл) - бензиламина; т.пл. 122,5-123° С.

rip и ме р 1б. 2- БензоилаА01Но - 6 - хлор - N - метил-Nj- (морфолинокарбонилметил) бензиламин.

2,62 г (0,01 моль) 2 - бензоиламино 6 хтгорбензйлового спирта растворяют в 50 мл абсолютного эфира и 10 мл абсолютного тетрагидрофурака и при комнатной телтерат фе, размешивая, в течение 5 мин добавляют 0,32 г (OjOl моль) 75%-ного гидрида натрия в масле. После:0,Учас размешивания натриевая соль начмнает вьщеляться в виде желеобразного осадка. Размешивают еще в течение 1 час, оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, образованньш раствор разбавляют 150 мл абсолютного эфира и охлаждают до -50°С. Разме1шшая, в течеmie 15 mm no каплям добавляют раетеор из ,91 г (0,01 моль) й/юрида н - тояуолсуш фотювой етелоты и 50 мл збдалютного простого з4шра я размешивают ешв в те генке 2 чае при температуре -50 до + 240° С, Затем при температуре -50° С по каплям яобавля1ат |®втэор нз 7,9 г (0,05 моль) морфолида саркозннз в 50 мл абсолютного эфира в течение пяти .Продолзшют размешивать в течегше Зчае при этом темперзтура йовышается до 10° С, Затем реакционную CMSCb сгуциют в вакууме, остаток поглощают 100 мл уксусного эфира, промывают водой и раствором гидрокарбоната натртя и два раза экстрагируют 2 н. еоляной кислотой. Кислый экстракт промьшают уксусным эфиром, поД1Ш лзч5шаиз7 кокцентрировагашм аммиаком и три раза sKtrrfssrHpyioT уксусным эфиром. Органическую фазу промьшагот водой, сушат сульфатом магния н етушают в вакууме. №сля1шстый 2 -бегосилашгао 6 - хлор - N - метил N (морфолинокар бо1шлметил) - 6eH3HnaNfflH кристаллизуется из простого эфира. Выход 1,3 г (32,4% от теории); т.пл. 122,5-123°С. Пример. 2- Беизоиламино- 6-хлор- N-метил N (морфолинокарба шлметил) - бензиламин ; т.пл.. падрохлорида 206-208°С (разложение) Получают из 2 бензоиламино 6 хлорбензилового эфира лисляной кислоты и морфолида саркозцна аналогично примеру 15. Пример18.2 Бензиламиио 6- хлор N изопропил- N- (морфошиокарбонилметил) бензилами тлл. 125-127° С, Получают из 2 -бензилами но 6 хлорбензилового эфира бензойной кислоты и морфолида N изопропшглидирина аналогично примеру IS. П р и м е р 19. 2 Бензоиламино - 4 - хлор N - ме тил N - (иэопррпилалшнокарбонилметил) бензил амин; тлл. 140-142 С. Получают из 2 бегооилдмино - 4 хлорбензилового эфира «-хлорбензойной кислоты и изопропиламида саркозина аналогично примеру 15. П р и м е р20. 2 - Бензоилалшно - б - бром - 1М - метил - N - (морфолинокарбонилметил) - бензиламин; тлл. 159-161° С. Получают из N, О - дибензоил - 2 - амино - 6 - бромбензилового спирта и морфолида саркозина аналогично примеру 15. Формула изобретения 1.. Способ получения бензиламинов общей формулы I н,-к/ -Ш -R где хлор или бром; . RJ - водород, хлор или бром; RJ - водород или низший алкил с 1-3 атомами углерода; Rj - циклогексил, оксициклогексил, изопропила.шнокарбодаллктил или морфолинокар6оннль®тил;R - водород или бензоил, или их солей на основе амина формулы( f где R2 и RS имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, взаимодействию с амином формулы М подвергают соединение общей формулы I R fVcHj-x На, RI и R4 имеют выщеуказанные значения;X - адилоксигр тша или группа -0-S02-Rs, где RS - метил или 4 метилфенилгруппа, или если R - водород, X - хлор, бром или йод. 2.. Способ поП. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от -70 до +200° С. .. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем,что процесс проводят в присутствии органического растворителя, например этанола, простого эфира, ацетона,- четыреххлористого углерода, или в избытке амина общей И. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем,что процесс в случае, если Х-групна -О-SOj-Rs-xnop, бром шш йод, проводят в присутствии неорганического основания, третичного органического основания или в избытке амина общей формулы I. Приоритет по признакам и пу пстам: 09.03.73 (заявка N Р 23 11637.2 ): 1)признаки, относящиеся к соединениям форулы 1 : Hat- хлор, или бром; Rt - водород, хлор шш бром; RJ - водород или низший алкил с 1 -3 атомами глерода; RJ - цюоюгексил, оксициклогексил, изопропилминокарбоннлметил или| морфолннокарбонилетил;R4 -водород. 2)нризнаки, относящиеся к соединениям формулы HI: RI имеет выщеуказяйяые значения; X - группа -O-SOj-Rs, где Rj имеет выщеуказанные значения, 5слор, бром или йод. 3)по п. 2, если процесс проводят при темпераTjpe от -70 до +150° С, и пц. 3 и 4. 28.07.73 (заявка № Р 23 38 408,9): 1) признаки, относящиеся к соединениям формулы 111 X - ацилоксигруппа. 2) по п. 2, если процесс проводят при 150-200° С. 23.07.73 (заявка № Р 23 38 409.0); 1) признаки, относящиеся к соеляиениям формулы : R4-бензол.