Способ получения бензиламинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C87/28 

Изобретение относится к способу получения новых не описанных в литературе бензи ламинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в ме дицине. В литературе описаны различные проиэводные бензиламинов, обладающие биологической активностью, В частности, известен способ получения аминогалогенбенаиламинов общей формулы А CH2-N X Y где один из X илиУ - хлор или бром, а другой - незамещенная аминсягруппа, R и R, прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или циклоалкил, арал кил или ар ил, или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть также зацещено алкилом с 1-6 атомами углерода, или их солей, заключающийся в том, что гаяогеннитробензиламин общей формулы В VeH,-NC где R и R, имеют вышеуказанные значения;один из г или А - нитрогруппа, а другойхпор или бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения бензиламинов общей формулы I -ш, CHal)t ОН где Haf - хлор или бром; g - водород, хлор или бром; R - морфолинокарбонилметил, разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть заменен 1-3 гидроксильными группами, или группа формулы I а: где Вд - водород, оксигруппа или алкил с 1-4 атомами углерода; П - целое число 0,1 или 2; А и В-водородили вместе образуютгрупПУ (Rs-C-Rg); где Re водород или низший алкил с 1атомами углерода; fn число целое 1 или 2; Sb - неразветвпенный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкеНИЛ с 2-4 атомами углерода или циклоалки с 3-4 атомами углерода, или может быть водородом, в случае, если R имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, или R разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 ги дроксильными группами; i - целое число 1 или 2, обладающих высокой биологической активностью. Согласно изобретению описывается спо соб получения бензиламинов общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что альдегид общей формулы И (Halli ОН где Rj, На i и f имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Hi где R2 и К имеют вышеуказанные значения, или с соответствующим формамидом в присутствии муравьиной кислоты. Восстановительное аминирование проводят предпочтительно при температурах 50 и , Процесс проводят в растворителе в случае необходимости при одновременной отгонке образующейся воды. Преимуществен но, если при проведении процесса в качестве растворителя служит один из компоненттов реакции, а именно амин общей формулы III и/1ши муравьиная кислота. Если Нц в соединении общей формулы Г/1 является водородом, то полученную реакционную смесь после взаимодействия с разбавленной сопя ной кислотой, например 2н, соляной кислотой, нагревают с обратным холодильником, Применяемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы И и Ш частично известны из литературы и могут быть подучены известными из литературы способами. Целевые продукты выдeляюt известными методами ь свободном виде Ш1И переводят их в соли, используя для этого такие кислоты, как ссэтяная, фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая. Пример 1. Гидрохпорид N -циклогексш1-3,5-дибром-2-окси- N -метилбензиламина, 21 г 3,5-дибромсалицш1альдегида, 56,5г N -метилциклогексиламина и 23 г муравьИНОЙ кислоты в течение 6 час нагревают до температуры 70-80 С, После охлаждения реакционный продукт встряхивают с ОРОФОР ОМ и разбавленным аммиаком, Хлороформную фазу отделяют и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на 80Ог силикагеля в системе уксусный эфир хлорофором {1:1), После выхода 0,5 л пустой фракции собирают последующие 0,5 литра и упаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл этанола и подкисляют соляной кислотой в этаноле. При этом выкристаллизовывается гидрохлорид fj -цикл огексил-3,5- Дибром-2-окси- N -метилбензиламина с точкой плавления 189-191°С (разл). Пример 2, 3,5-Дибром-2-окси- N -(5а /с 4-оксициклогексил)- N -метилбензил амин. Точка плавления гидрохлорида 120 с (разя,). Получают из 3,5-.дибромсалицйлальдегида, гране -4-метиламино-циклогексанола и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 3, 5-Бром- М -циклогексил 2-окси-N -метилбензиламин. Точка плавления гидрохлорида 194-197 С, Получают из 5-бр ОМС ал ицил альдегида, jyj -метилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 4,М -Этил-5-бром- N -циклоГексил-2-оксибензш1амин, Точка плавления гидрохлорида 175-178°с, Получают из 5-бромсалицш1альдегида, N -этилдиклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 5,j -Этил-5-бро1« 2окси- N -(г/ а с-4-оксициклогексил)-бе№иламин. Точка плавления гидрохлорида 19О193с (разложение). Получают из 5-бромалицилальдегида, трсс/л:-4-этш1аминоциклоексанола и муравьиной кислоты аналогично римеру 1, Пример 6,-5-Bpojv -N -циклогексйл-2-окси-Л -пропил бензил амин. Точка плавления гидрохлорида 166-169 С (разложение). Получают из б-бромсалицилальдегида, Ц -пропилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1. Пример 7, 5-Бром- Ы -диклогекСИЛ-2-ОКСИ- М -изопропилбензиламин, Точка плавления 9О-93 С, Получают из 5-бромсалицилальдегида j4 - 1зо11ро1Оищиклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично призеру 1. Пример 8. 5-Хлор-N -циклигек- сил-2-окси- и -метилбензиламин. Точка плавления гищзохлорида 194-198 С, Получают из 5-хлорсалицилальдегида, N -метид циклогексиламкна и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример Q ti -Этил-5-хлор-М-циклогексил-2оксибензш1амин. Точка плавления гидрохлорида 169-171 С, Получают из 5-хпорсалицилальдегида, Ы -этилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 10. 5-Хлор-К -циклогексил-2-окси- N -пропилбензиламин. Точка плавления гидрохлорида С. Получают из 5-хлорсалидилальдегида,Ы -пропилдиклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1. Пример 11, 5-Хлор-ы-циклогексил-2-окси- N -иаопропилбензиламин. Точка о плавления 85-88 с. Получают из 5-хло салицилальдегида, ff -изопропилциклогекси амина и муравьиной кислоты аналогично при меру 1, Пример 12, 3,5-Дибро1 -М-(диокси-777ег-бутил)-2-оксибензиламин, 7 г 3,5-дибромсалицилальдегида, 17,5 диоксн-Гуоег-бутиламина и 7,7 г муравьиной кисв течение 6 лоты в течение 6 час нагревают до температуры 7О-8О С. Затем добавляют 2н, аммиак, сильно встряхивают и отсасывают оса док. Остаток pacTBOpsnoT в абсолютном эта ноле, подкисляют соляной кислотой в этаноле и до начала кристаллизации добавляют простой эфир. После перекристаллизации из абсолютного этанола - простого эфира ги- дрохлорид 3,5-дибромнД -(диокси-г/ вг-бутил)-2-оксибензиламина плавится при тек пературе 187-189°С. Пример 13, N- 7 ег утил-3,5- -дибро1у -2-оксибензиламин. Точка плавлени гидрохлорида 216-220 С (разложение). По лучают из 3,5-дибромсалицилальдегида, грет -бутиламина и муравьиной кислоты ан& логично примеру 12, Пример 14, N -Зтил- N -циклогексил-3,5- дибром-2-оксибензилами1и Точь ка плавления гидрохлорида 193-194 G (ра ложение). Получают из 3,5-днбромсалицилальдегида, jsl -этилцикл ся ксиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 15, JM -Зтил- W -циклоексил-3,5-днбром-4-оксибензиламин. Точка плавления гидрохлорида 18О-181 С (ра&ожение). Получают из 3,5-дибро1 -4-оксибензальдегида, N -этилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру. Пример 16, 3,5-Дибром-4-N-окси- N -(i i :«3-оксициклогексил)-бензиламин. Точка плавдения гидрохлорида 216218с (разл,). Получают из 3,5-дибром-4-оксибензальдегида, / шг-З-оксициклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 17, 3-BpoM-2-OKCH-iiJ -()-4-оксициклогексил)-бензил амин. Точка плавления гидрохлорида 194-196 С (разл.). Получают из З-бромсалицилальдеrvin.a,rpa.Hc -4-оксициклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 18, З-Бром-5-хлор-N -циклогексил--4-окси- л -метилбензиламин. Точка плавления 136-138 С. Получают из 3-бром-5-хлор-4-оксибензальдегида, N -метилциклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1. Пример 19, 3,5-Дибро1ч -2-окси-N-( 77 о-4-оксициклогексил)-бензиламин о Точка плавления гидрохлорида 212-218 С (разложение). Подучают из 3,5-дибромсалицилальдегида, грДлс-4-оксициклогексиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 20. 3,5-Дихлор-1 Г-(диокси-трег-бутил)-4-оксибензиламин. Точка плавления 166-169 С (разд.). Получают из 3,5-дихлор-4-оксибензгльдегида, диокси-трвт -бутиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Пример 21, 3,5-Диброк -2-окси-N-T/er-пентилбензиламин. Точка плавления 202-206°С (разл,). Получают из 3,5-дибромсалицилальдегида, трет -пентиламина и муравьиной кислоты аналогично примеру 1, Формула изобретения 1, Способ получения бензиламинов общей формулы I : Шг-К где Hat -хлор или бром; Sj - водород, хлор или бром; RT - морфолинокарбонилметил, разветвпенный адкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 пидрокслпь ными группами, или группа формулы 1а ,): V водород, оксигруппа или алкил где с 1-4 атомами углерода; П - целое число 0,1 или 2; А и В - водород или вместе образуют груп (RS-C-B) где R водород или низший алкил с 1-2 атомами углерода; - целое число 1 или 2; 12ц - неразветвленный или разветвленны алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом, в случае, если Ra - имеет выш указанные значения} кроме водорода, илиR разветвленный алкил с 3-5 атомами ;гг лерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами; целое 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, что альдегид общей формулы П;

где Sj, НаЕ и t - имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Ш где К Ц имеют вышеуказанные значения, или с соответствующим формамидом, в присутствии муравьиной кислоты, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, 2, Способ п. 1, отличающийс я тем, что процесс проводят в органическом растворителе, 3. Способ по пп. 1 , отличающийся тем, что процесс проводят при температуре 50-250 С, Приоритет по признакам: 23.10.72: Hat - хлор или бром; R - водород,хлор или бром; S 2 - группа формулы (1а); RJJ - неразветвленный или разветвленный аякил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть углеродом;i - целое число 1 или 2. 26.04.73: R - морфсдинокарбонилметил, 17.09.73: R 2 разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами.