Способ получения бензиламинов Советский патент 1976 года по МПК C07C87/28 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНОВ

I

Изооретение относится к способу получения новых бензиламинов, которые обладают биологической активностью и мотут в связи с этим найти применение в медицине. Известны производнь; бензиламинов, обладаюише биологической активностью, в частности известен способ получения амииогалотенбензиламинов обшей формулы

0си,-, г А

где R к Tti имеют указанные значения;

один из Z или А - нитрогруппа, а друтой - хлор или бром,

подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения бензиламинов общей формулы

где один из X или У - хлор или бром, а другой - незамещенная аминогруппа;

R и RI - прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода, или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота образуют 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замещено алкилом с 1-6 атомами углерода,

или их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин формулы

1Нае)р он

где Na( - хлор или бром;

RI - водород, хлор или бром;

RI - морфолинокарбонилметил, разветвленный алкил с 3-4 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидрокснльными группами, или группа ;4ормулы где RS - водород, оксягруппа юга алкал с 1-4 атомами углерода; п - целое число 0,1 или 2; А и В - водород или вместе образуют группу (R, -С- Rs)m , где RS - водород или низший алкил с 1-2 атомами углерода m - целое число 1 или i; R4 - нераэветвлешшй или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода иги даклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом и случае, если RS имеет указанное значение, кроссе водорода, ил4| Ra - разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами; - целое число 1 или 2, обладающих высокой бисшогической активностью. Предлагается способ получения бензиламинов общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где RI , RZ и R имеют указаняью зш%иия, подвергают галогенированяю извесхиымн ото (Собами. Галогенирование проводят галогевирувшщм средством, например хлором, бфомом, дахло{ждом йодбензола или трибромфенолбрсн«ом предпочтительно в растворителе, например в 50-100%-ной уксусной кислоте, в хлористом метилене или тетрагидрофзфане в присутствии третнчйого орпашчес кого основания и преиммущественно при температуре от -20 до +50° С. На 1 моль соедивешш, применяемого в качестве основания или также в качестве соли, например, как гидрохлорид, исвользуют преимущественно 1 или 2 моля галогенирунк Щего средства или незначительный избыток. В случае, если при реакции образуется галогеноводородгео кислая соль, то ее можно вьщелить. или очистить дальше с помощью основания. .Бензнламины общей формулы 11 получают, например, путем взаимодействия соответствующего бензилгалогенида с соответствующими аминами. Цетсевой продукт выделяют известными методами Б виде основания или полученные соединения общей формулы I органическими или неорганическими кислотами могут быть переведены в соли с помощью таких кислот, как, например, соляная. фосфорная, бромистоЕодородная, серная, молочная, винная или шлеиновая. П р н м е р 1. 3 - Бром - 5 - хлор - N днкпогбксил - 4 - окси - .N - метилбензш1ам}Ш. 3,6 г гадрохлорида 3 - бром - N - циклогексил - 4 - окси N - метилбензиламинЕ растворяют в 50 мл 90 %-ной уксусной кислоты и смешивают с раствором 0,75 г хлора в 15 мл ледяной уксусной кислоты при охлаждении льдом шш водой. После кратковременного перемешивания раствор выливают на смесь из льда и 10 н. раствора едкого натра, трижды зкстрашруют хлористым метиленом путем встряхивания и органическую фазу сгущают досуха. Остаток уксусным эфиром очищают хроматог яфически на колонне с силикагелем и полученный таким образом 3 - бром - 5 - хлор - п - циклогекснл - 4 - окси - N - метилбензиламин выкристаллизовывают из зтанола /простого эфира; т.пл. 136-138°С. П р и м е р 2. N - этил - 5 - бром - N пикло ексил - 3 - хлор - 4 - оксибензш1амин 2,3 г N этал - 3 - хлор - N - циклогексил - 4 , оксибензиламина растворяют в 20 мл 75 % ной уксусной кислоть и, размешивая, по каплям добавляют 1,6 г брома. Раствор разбавляют водой, подщелачивадот концентрировзнным аммиаком и дважды экстрагируют хлороформом путем встряхивания. Органическую фазу сушзт над сульфатом натрия и сгущают.- Ос атсйс растворяют в абсолютном этаноле, пбдкяййяют соляной кйслотсж в абсолютном этаноле к гидрохлорид :N -этил - 5 - бром - N циклогексил - 3,- хлор - 4 - оксибензяламина путем добавления простого эфира доводят до кристаллизации. Т.пл. 165-168° С (разложение). П р и м е р 3. 3 - Бром - 4 - окси - N - (цис 3 (жащйклогексйл) - бензиламин. Точка плавления гидрохлирида 214-220° С (разложение). Получают путем бромирования 4 оксн - N - (цис- 3 - окащиклогексил) - бензиламина шгалогично примеру 2. П р и м е р 4. N - этил - 2 - бром - 4 - хлор - N 1Щклогексил 5 - оксибензиламин. Точка плавления гидрохлорида 132,5-137°С (разложение). Получают путем бромирования N этил - 4 - хлор - N - циклогексил - 3 - оксибензиламива аналогично примеру 2, Пример 5. N- этил - N - циклогексил - 2,4 ДЕоиюр - 5 - оксибензиламин. Точка плавления гидрохлорида 179-186 (разложение) , Получают путем хлорирования N - этил N - цвклогексил - 3 - оксибензиламина аналогично Е|Иймеру I. Примере. N- этил - 3 - хлор - N щжлогексил - 4 - оксябензиламин. Точка плавления гидрохлорида 181 -183° С. Получают путем хлорирования N - этил - N циклогексил - 4 - оксибензиламина аналогично примеру 1. Пример 7. N- этил - 2 - бром - 4 - хлор - N циклогексил - 3 - оксибензиламин.

Точка плавления гвдрохлорида 130-137° С.

Получают путем бротчирования N этил 4 хлор - N - циклогексил - 3 - оксибензиламина аналогично примеру 2.

Примере. N- этил - N - циклогексил - 2,6 цибром - 3 оксибензиламин.

Точка плавления 123 -126° С.

Получают путем бромирования N - эгил - N циклогексил 3 - оксибензиламина аналогично примеру 2.

Пример 9. N- этил - N - циклогексил - 2,4 дихлор - 3 - оксибензиламин.

Точка плавления гидрохлорида 127-132°С (разложение).

Получают путем хлорирования N - этил - N цнклогексил - 3 - оксибензиламина аналогично примеру 1.

П р и м е р 10. N - этил - N - циклогексил - 3,5 дабром 4 - оксибензиламин.

Точка плавления пщрохлорида 180-181° С (разложение).

Получают из N - этил N - циклогексил - 4 оксибензиламина и брома аналогично примеру 2.

Пример 11. N- этил 6 - хлор - N циклогексил - 2,4 - дибром - 3 - оксибензиламин.

Точка плавления 138-140° С.

Получают из гидрохлорида N - этил - 2 - хлор N - циклогексил - 5 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 2.

П р и мер 12. N - этил - 4 - хлор N шпслогексил - 2,6 - дибром - 3 - оксибензиламин.

Точка плавления гидрохлорида 189-190° С (разложение).

Получают из гидрохлорида N - этил - 4 - хлор N - циклогексил - 3 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 2.

Пример 13. N- этил - (SI - циклогексшт - 3 окси - 2,4,6 - трибромбензиламин.

Точка плавления 172-175°С.

Получают из N - этил - 2 - бром - N циклогексил - 5 - оксибензиламина - и брома аналогично примеру 2.,

Пример 14. 1. N- этил - 5 - хлор - N циклогексил - 2 - оксибензиламин.

3,5 г гидрохлорида N - этил N - циклогексил 2 - оксибензиламина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты. При сильном перемешивании и комнатной температуре вливают раствор 0,85 г хлора в 10 мл ледяной уксусной кислоты. Размешивают еще в течение минуты и выливают на лед, затем до получения слабощелочной реакции, добавляют 10 и. раствор едкого натра и дважды экстрагируют 100 мл хлороформа. Объединешгый раствор их хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и 3 вакууме сгущают досуха. Маслянистый остаток растворяют в небольшом ко;шчестве абсолютного этанола. После добавления соляной кислоты в эфире до получения кислой реакции выделяются бесцветные кристаллы. Гидрохлорид отсасьгеагот и два раза перекристаллизовывают из изопропана, т.пл. 169-171 С.

П р и м е р 15. N - этил N - циклогексил - 3,5 дихлор - 2 - оксибензиламина.

3,1 г N - этил - N - циклогексил - 2 оксибензиламина растворяют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и 4 мл пиридина. Раствор охлаждают до -5°С. При этой температуре, сильно размешивая, порциями добавляют 7,2 г дихлористого йрдбензола и в течение 2 час размешивают при | гемпературе t-oT -5 до Затем в вакууме сгущают дос5Г са и остаток экстрагируют водой и хлороформом. Объедашенную хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве этанола. После добавления соляной кислоты в эфире до получения кислой реак1щи вьщеляются бесцветные кристаллы, которые отса сывают и перекристаллизовьшают из изопропанола, Точка плавления гидрохлорида 185-188 С (разложение).

П р и м е р 16. N - зтил - N - циклогексил - 3,5 дибром - 2 - оксибензиламин.

2,7 г гндрохлорида N - этил - N - циклогексил 2 оксибензиламина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты. При с;-льиом перемешивании и комнатной температ фе медленно прикапывают раствор 1мл брома в 10мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления выливают на лед, подщелачивают 10 и. раствором едкого натра и трижды экстрагируют с 100 мл хлороформа каждый раз. Объединенньш хлороформный раствор промьшают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. После добавления соляной кислоты в эфире до ползчения кислой реакции вьщеляются бесцветные кристаллы, которые отсасывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Точка плавления гидрохлорида 193-194°С (разложение).

П р и м е р 17. N - этил - N циклогексил - 3,5 дибром - 2 - оксибенэиламин.

3 г N - этил - N - циклогексил 2 - оксибензнламина растворяют в 50 мл хлористого метилена. Раствор охлаждают до -5°С. При этой температуре, сильно размешивая, медленно добавляют но каплям растеор 10,6 г трибромфенолброма в 200 мл хлористого метилена, затем размешивают еще 2 часа и сгущают в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографически хлороформом на колонне с силикагелем. После окончания фракционирования растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола. После добавления соляной кислоты в эфире до получения кислой реакции выделяются бесцветные кристаллы, которые отсасывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Точка плавления гидрохлорияа 193-194°С (разложение).

П р и м е р 18. N - зтил - 5 - бром - М циклогексил - 2 - оксибенэиламин.

Точка нлавления гидрохлорида 175-178° С. Получают из гищюхлорида N - этил N циклогексил - 2 - оксибензиламина и брома аюлоги но примеру 16. И р и м е р 19. N . этил 3 - бром - 5хлор- N цикпогексил - 2 - оксибензиламин. Точка плавления гидрохлорида 194-197° С (разложение). Получают из гидрохлорида N этил - N циклогексил - 2 - оксибензиламииа и бромн аналогично примеру 16. пример 20. N - этил - N циклогексил - 3,5 дихлор - 4 - оксибензиламии. Точка плавления гидрохлорида 190-191° С (разложение). Получают из N - этил - N - циклогексил - 4 оксибензнпамииа и хлора аналогично примеру 14. П р н м е р 21. 3,5 - Дибром - 4 - окси N (цис 3 оксициклогекс1ш) бензиламин. Точка плавле гия гидрохлорида 216-218°С (разложение).. Получают из гидрохлорида 4 - окси - N - (.цис3 - оксициклогексил) - бензиламина и брома аналогично примеру 16. П р и м е р 22. 3,5 - Дибром - 2 - окси - N (транс - 4 - оксициклогексил) - беизиламии. Точка плавления гидрохлорида 212-218° С (разложение). Получают из гидрохлорида 2 - окси - N - (транс 4 - окснциклогексил) - бензиламина и брома аналогично примеру. 16. Пример 23. 3,5 - Дибром - 4 - окси - N- (гранс 4 - оксициклогексил) - бензиламин. Точка плавления гидрохлорида 215-215,5°С (ра ложение),. Получают из гидрохлорида 4 - окси - N - (транс3- оксициклогексия) - бензиламина и брома аналогично примеру 16. Пример 24. 3,5 - Дибром - 4 - окси - N - {тран 4 - оксициклогексил) - бензиламин. Точка плавлешя гидрохлорида 220-225С (разложение). Получают из гидрохлорида 4 - окси N - (транс4- оксициклогексил) - бензиламина и брома анало гично примеру 16. П р и м е р 25. 3,5 - Дибром - 4 - окси-. N (тран 4- оксициклогекснл) - N - метил бензиламии. Точка плавления гидрохлорида 160-162 С (раз ложение). Получают из гидрохлорида 4,- окси N - (транс4 - оксициклогексил) - N - метилбензиламина и брома аналогично примеру 16. Пример 26. N - зтил - 5 - бром - 3 хлор - N циклогексил - 2 - оксибензиламин. Точка плавления гидрохлорида 188-191° С (разложение). Получают из гидрохлорида N - зтил - 5 - бром N - циклогексил - 2 - оксибензиламина и хлора аиалоги шо примеру 14. Пример 27. N - этил - 3,5 - дихлор - 2 - окси N - (транс- 4 - оксициклогексил) - бензиламин. Точка плавления гидрохлорида 147-152°С. Получают из N - этил - 2 - окси - N - (транс- 4 оксиищклогекснл) - бензиламина н днхлористого йодбензола аналогично примеру 15. Пример 28. N- (4- трет бутилциклогексил )3,5 - дибром - 4 - оксибензиламин. Точка плавления гидрохлорида 158-159° С (разложение) . Получают из гидрохлорида N - (4 - трет бутилциклогексил) - 4 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 16. П р н м е р 29. N - этил - 5 - бром - 2 - окси - N (транс - 4 - оксициклогексил) - бензиламин. Точка плавления гидрохлорида 190-193° С (разложение). Получают из гидрохлорида N - зтил - 2 - окси N - (транс - 4 оксициклогексил) - бензиламина и брома аналогично примеру 16. Пример 30. 5 - Бром - N - циклогексил - 2 окси - N - изопрошшбеизиламин. Точка плавления 90-93° С. Получают из N циклогексил - 2 - окси - N изопропилбензиламина и брома аналогичио примеру 16. П р и м е р 31. N цйклопентил - 3,5 - дибром 4 - окси - N - метилбензиламин. Точка плавления гидрохлорида 185-188° С (разложение). Получают из гидрохлорида N - цйклопентил - 4 -оксн - N - метилбензиламина и брома аналогично примеру 16. П р и м е р 32. N - этил - N цйклопентил - 3,5 дибром - 2 оксибензиламин. Точка плавления гидрохлорида 124-128° С (разложение). Получают из гш южлорида N этил - N цйклопентил - 2 - оксибензиламина и брома аналогично примеру 16. П р и м е р 33. N - циклогептш - 3,5 - дибром 4 - окси - N - пропилбензиламин.. Точка плавления гидрохлорида 176-177° С (разложение); иЭ гйдрохлоркда N щослогеотил - 4 окси - N пропилббнзиламина и брома аналогично примеру 16. П р и м е р 34. N - цйклогептил - 3,5 - дибром2 - окси N - изопропилбензиламин. Точка плавления гидрохлорида 156-159° С (разложение). Получают из гидрохлорида N - циклогептил - 2 окси - N - изопропилбензиламина и брома аналогично примеру 16.. П р и м е р 35. 3,5 - jQlH6poM-N - (диокси - трет -бутил) - 2 - оксибензиламии. 2,5 г гидрохлорида N (диокси -чрег - бутил) 2 - оксибензиламина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл воды и, размешивая, по каплям добавляют 3,2 г брома в 10мл ледяной уксусной кислоты. Затем реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают концентрирован