1
Изобретение относится к получению новых несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известно, что реакцией альдегидов с эфирами р-кетокарбоновых кислот и эфирами енаминокарбоновых кислот получены симметричные 1,4-дигидропиридин.производные общей формулы
Н R , X COOR,
Однако в литературе отсутствуют сведения о несимметричных эфирах 1,4-дигидропиридинкарбоновых кислот.
Получены новые несимметричные 1,4-дигидрониридины общей формулы
Н В Т1,ООС V COORu
где R - фенильный радикал, содержащий 1-3 одинаковых или различных заместителя из группы алкила, алкокси, галогена, нитро, циано, азидо, трифторметила, карбалкокси
или SOn-алкила (), или замещенный алкилом, алкокси или галогеном нафтильный, хинолильный, изохинолильный, пиридильный, пиримидильный, тенильный, фурильный или пиррильный радикал;
R и R3 - одинаковы или различны и означают водород, фенил или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал;
R и R - различны и означают неразветвленный, разветвленный или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, который при необходимости содержит в цепи 1 или 2 атома кислорода и/или замещен оксигруппой.
Предлагаемый способ заключается в том,
что альдегиды общей формулы II
RCHO,
где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с эфирами ркетокарбоновых кислот общей формулы III
R,COCH2COOR2,
где R и R имеют указанные значения.
и с эфирами енаминокарбоновых кислот общей формулы IV
R, - С CHCOOR4,
I NH,
где Кз и R4 имеют указанные значения,
в присутствии воды или инертных органических растворителей при 30-200°С.
В качестве растворителей можно использовать воду и все инертные органические растворители, предпочтительно спирты, как метапол, этанол, пропаыол, эфиры, как диоксан, диэтиловый эфир, или ледяную уксусную кислоту, пиридин, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил.
Температуры реакции можно варьировать в широких пределах, обычно 20-250°С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Взаимодействие можно проводить при нормальпом и повышенном давлениях (обычно работают при нормальном давлении).
Пример 1. После 8-час нагревания раствора из 5,3 г бензальдегида, 5,8 г метилового эфира {3-аминокротоновой кислоты и 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 153°С (этанол). Выход 74% от теоретического.
Пример 2. После 6-час кипячения раствора Из 7,6 г 3-иитробепзальдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл этанола получают 3-метиловый эфир5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 158С (этанол). Выход 75% от теоретического.
Пример 3. После 10-час нагревапия раствора из 7,7 г 3-нитробензальдегида, 5,8 г метилового эфира р-амипокротоновой кислоты и
7.0г пропаргилового эфира ацетуксусной кислоты в 40 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-пропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(3нитрофенил)-1,4-дигидропиридии-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 112-113°С (петролейный эфир/уксусный эфир). Выход 68% от теоретического.
Пример 4. После 10-час кипячения раствора из 7,8 г 3-нитробензальдегида, 6,5 г этилового эфира р-аминокротоновой кислоты, 9,4 г р-пропоксиэтилового эфира ацетуксусной кислоты в 40 мл этанола получают 3этиловый эфир-5-р-пропоксиэтиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 75°С (петролейпый эфир/уксусный эфир). Выход 51 % от теоретического.
Пример 5. После 10-час нагревания раствора из 6,0 г 2-метилбензальдегида, 6,5 г этилового эфира р-аминокротоновой кислоты и
7.1г аллилового эфира ацетуксусной кислоты в 40 мл этанола получают 3-этиловый эфир-5аллиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-метилфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 105°С (уксусный эфир/петролейный эфир). Выход 52% от теоретического. П р и м е р 6. После 8-час кипячения 8,7 г 2-трифтор-метилбензальдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают 3-метнловый эфир5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 117-118°С (этанол/вода). Выход 65% от теоретического. Пример 7. После 8-час нагревания 8,7 г
2-трифторметилбензальдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,2 г изопропилового эфира р-аминокротоповой кислоты получают 3-этиловый эфир-5-изопропиловый эфир 2,6-диметил-4- (2-трифторметилфенил) 1,4-дигидропиридип-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 106-107°С (петролейный эфир/уксусный эфир). Выход 59% от теоретического.
Пример 8. После 6-час кипячения 8,7 г 2-трифторметилбензальдегида, 6,5 г этилового
эфира р-аминокротоновой кислоты и 7,1 г аллилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл изопропанола получают 3-этиловый эфир-5-аллиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 128°С (этанол/вода). Выход 57% от теоретического.
Пример 9. После 10-час нагревания 7,0 г 2-хлорбензальдегида, 5,8 г метилового эфира р-амипокротоповой кислоты, 6,5 г этилового
эфира ацетуксусной кислоты и 40 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-этиловый эфир, 2,6-диметил-4-(2-хлорфенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 122- 123°С (этанол). Выход 69% от теоретического.
Пример 10. После 10-час кипячения 7,6 г 4-метилмеркаптобензальдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира р-амипокротоновой кислоты в
40 мл этанола получают 3-этиловый эфир-5метиловый эфир 2,6-диметил-4-(4-метилмеркаптофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 163°С (этанол). Выход 67% от теоретического.
Пример 11. После 6-час кипячения 5,3 г пиридин-2-альдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,1 изопропилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этапола получают 3-метиловый эфир-5-изопропиловый эфир 2,6-диметил-4-пиридил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 188°С (этанол). Выход 70% от теоретического. Пример 12. После 12-час кипячения 5,3 г
пиридин-3-альдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-р-пиридил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоповой кислоты с т. пл. 191-
192°С (этанол). Выход 72% от теоретического.
Пример 13. После Ю-час нагревания 7,8 г 1-нафтальдегида, 5,8 г метилового эфира раминокротоновой кислоты и 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(1-нафтил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 196- 197°С (иетролейный эфир/уксусный эфир). Выход 48% от теоретического.
Пример 14. После 8-час кипячения 5,8 г тиофен-2-альдегида, 5,8 г метилового эфира раминокротоновой кислоты и 7,2 г проиилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл метанола получают 3-метиловый эфир-5-изопрониловый эфир 4,6-диметил-4-(2-тенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 121-122°С (этанол/вода). Выход 59% от теоретического.
Пример 15. После Ю-час кипячения 7,6 г 3-нитробензальдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 9,1 г циклогексилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл этанола получают 3-этиловый эфир-5-никлогексиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 135°С (петролейный эфир/уксусный эфир). Выход 43% от теоретического.
Пример 16. После 12-час нагревания 6,5 г 2-цианбензальдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,1 г изопропилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл метанола получают З-этиловый-5-изопропиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-цианфенил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 152°С (этанол). Выход 51% от теоретического.
Пример 17. После 12-час кипячения 6.5 г 2-цианбензальдегнда, 6,5 г этилового эфира раминокротоновой кислоты и 7,1 г аллилового эфира ацетуксусной кислоты и 40 мл изопропанола получают З-этиловый-5-аллиловый эфир 2,6-диметил-4- (2-цианфенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 148°С (этанол). Выход 42% от теоретического.
Пример 18. После 10-час нагревания 6,8 г 2-метоксибензальдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,1 г изопропилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают 3-этиловый эфир-5-изопрониловый эфир 2,6-диметил-4-(2-метоксифенил)-1,4-дигидропиридин-3 - 5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 130°С (этанол/вода). Выход 61 % от теоретического.
Пример 19. После Ю-час кипячения 7,6 г 2-нитробензальдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,1 г изопропилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-изопроциловый эфир 2,6-диметил-4- (2-нитрофенил) 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 174°С (этанол). Выход 52% от теоретического.
Пример 20. После 8-час нагревания 7,6 г 2-нитробензальдегида, 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 7,2 г пропилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-пропиловый. эфир-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 127-128°С (уксусный эфир/петролейный эфир). Выход 54% от теоретического.
Пример 21. После Ю-час кипячения раствора из 7,6 г 3-нитробензальдегида, 7,2 г пропилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,1 г изопропилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл метанола получают 3пропилоБЫй эфир-5-изопропиловый эфир 2,6диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 109- 110°С (этанол). Выход 59% от теоретического.
П р и м е р 22. После 8-час кипячения раствора из 7,6 г 3-нитробензальдегида, 7,1 г изонропилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 7,1 г аллнлового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл изопропанона получают 3изопропиловый эфир-5-аллиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 96- 97°С (изопропанол). Выход 64% от теоретического.
При м е р 23. После 6-час нагревания раствора из 9.3 г З-нитро-6-хлорбензальдегида, 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(3нитро-6-хлорфе11ил)-1,4-лигидропиридин - 3.5дикарбоновой кислоты с т. пл. 163-164°С
(этанол). Выхот 65% от теоретического.
Пример 24. После 8-час кипячения раствора из 6,0 г 2-метилбензальдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,0 г пропаргилового эфира р-аминоу-:ротоновой кислоты в 50 мл метанола получают 3-этиловый эфир-5-пропаргпловый эфир 2.6-диметил-4-(2метилфецил)-1.4-лигидропири1ин-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 129°С (петролейный эфир/уксусный эфир). Выход 51% от теоретического. Пример 25. Поело 8-час кипячения раствора из 6.2 г 2-фторбензальлегида, 5,8 г метилового эфира (З-аминокротоновой кислоты и 7,1 г аллилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл этанола получают З-метиловый эфир5-аллиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-фторфенил)-1,4-дигидропприлин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 130°С (этанол/вола). Выход 60% от теоретического.
Пример 26. После Ю-час нагревания раствора из 6.5 г 3-цпанбензальдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл метанола получают 3-метиловый эфир5-этиловый эфир 2,6-л11метил-4-(3-циафенил)1,4-дигидрониридин-3,5-дикарбоновой кислоты
с т. пл. 150°С (изопропанол). Выход 66% от теоретического.
Пример 27. После Ю-час нагревания раствора из 6,8 г 2-метоксибензальдегида, 6,5 г этилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 9,2 г р-пропоксиэтилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл этанола получают 3-этиловый эфир-5-(р-пропоксиэтиловый эфир 2,6диметил-4-(2-метоксифенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. нл. 130°С (петролейный эфир/уксусный эфир). Выход 43% от теоретического.
Пример 28. После 8-час кипячения раствора из 7,6 г 3-нитробензальдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,1 г пропилового эфира (З-аминокротоновой кислоты в 50 мл метанола получают 3-этиловый эфир-5-пропиловый эфир 2,6-диметил-4-(3нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 132-133°С (метанол). Выход 65% от теоретического.
Пример 29. После 10-час нагревания раствора из 15,3 г бензальдегида, 7,1 г аллилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,1 г изопропилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола получают З-аллиловый-5изопропиловый эфир-2,6-диметил-4-фенил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 117°С (этанол). Выход 62% от теоретического.
Пример 30. После 8-час кипячения раствора из 7,6 г 3-нитробензальдегида, 6,5 г этилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 8,0 г р-метоксиэтилового эфира ацетуксусной кислоты в 50 мл изопропанола получают 3этиловый-5-р-метоксиэтиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 108°С (петролейный эфир/уксусный эфир). Выход 49% от теоретического.
Пример 31. После 8-час нагревания раствора из 7,8 г хинолин-4-альдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 40 мл этанола получают З-метиловый-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(4-хинолил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 2б8°С (этанол). Выход 58% от теоретического.
Пример 32. После 10-час нагревания раствора из 5,3 г бензальдегида, 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 9,6 г этилового эфира бензоилуксусной кислоты в 50 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5этиловый эфир 2-метил-4,6-дифенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 152-153°С (этанол). Выход 56% от теоретического.
Пример 33. После 10-час нагревания раствора из 7,8 г 2-нафтальдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира аминокротоновой кислоты в 100 мл этанола получают 3-метиловый эфир5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-нафтил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты
с т. пл. 140-142°С (этанол). Выход 61% от теоретического.
Пример 34. После 8-час кипячения раствора из 4,8 г фуран-2-альдегида, 7,1 г алкилового эфира ацетуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира аминокротоновой кислоты в 70 мл этанола получают 3-аллиловый эфир-5метиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-фурил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 134-135°С (этанол). Выход 67% от теоретического.
Пример 35. После 10-час нагревания раствора из 8,4 г 4,6-диметоксипиримидин-5-альдегида, 5,8 г метильного эфира ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира аминокротоновой кислоты в 80 мл изопропанола получают 3-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4-(4,6-диметоксипиримидил - 5)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 245°С (этанол). Выход 62% от теоретического.
Пример 36. После 8-час кипячения раствора из 7,8 г изохинолин-1-альдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,2 г изопропилового эфира аминокротоновой кислоты в 80 мл этанола получают 3-изопропиловый эфир-5-метиловый эфир 2,6-диметил4-(1-изохинолил)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 204°С (этанол). Выход 71 % от теоретического.
Пример 37. После 6-час кипячения раствора из 7,5 г 3-нитробензальдегида, 5,8 г метилового эфира ацетуксусной кислоты и 7,2 г этилового эфира р-этил-р-аминоакриловой кислоты в 60 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-этиловый эфир 2-метил-6-этил-4-(3нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 123°С (уксусный эфир). Выход 48% от теоретического.
Пример 38. После 8-час нагревания раствора из 6,1 г 6-метилпиридин-2-альдегида, 6,5 г этилового эфира ацетуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира аминокротоновой кислоты в 80 мл этанола получают 3-метиловый эфир-5-этиловый эфир-2,6-диметил-4-(6метилпиридил-2)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 162°С (этанол/вода). Выход 52% от теоретического.
Пример 39. После 8-час нагревания раствора из 8,7 г 2-трифторметилбензальдегида, 7,0 г пропаргилового эфира ацетуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира аминокротоновой кислоты в 60 мл спирта получают 3-пропаргиловый эфир -5-метиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. иге (диэтиловый эфир). Выход 57% от теоретического.
Пример 40. После 8-час кипячения раствора из 6,2 г 2-фторбензальдегида, 7,0 г пропаргилового эфира ацетуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 80 мл этанола получают 3-пропаргиловый эфир-5-метиловый эфир 2,6-диметил4-(2-фторфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5-ди9
карбоновой кислоты с т. пл. 142°С (этанол). Выход 73% от теоретического.
Пример 41. После 10-час нагревания раствора из 8,9 г 4-карбоксиэтилбензальдегида,
7.0г пропаргилового эфира ацетуксусной кислоты и 6,5 г этилового эфира аминокротоновой кислоты в 80 мл этанола нолучают 3-пропаргиловый эфир-5-этиловый эфир 2,6-диметил-4(4-карбэтоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 110°С (этанол/вода). Выход 55% от теоретического.
Пример 42. После 10-час нагревания раствора из 9,8 г 2,4,5-триметоксибензальдегида,
7.1г аллилового эфира ацетуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира аминокротоновой кислоты в 80 мл этанола получают 3-аллиловый эфир-5-метиловый эфир 2,6-диметил-4{2,4,5-триметоксифенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 98°С (уксусный эфир/петролейный эфир). Выход 50% от теоретического.
Предмет изобретения
Способ получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот общей формулы I
Н R
R,OOC V COORu
где R - фенильный радикал, содержащий 1-3 одинаковых или различных заместителя из группы алкила, алкокси, галогена, иитро, циано, азидо, трифторметила, карбалкокси
10
или SOn-алкила (), или замещенный алкилом, алкокси или галогеном нафтильный, хинолильный, изохинолильный, пиридильный, пиримидильный, тенильный, фурильный или пиррильный радикал;
RI Rs одинаковы или различны и означают водород, фенил или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал; Ra и R4 различны и означают неразветвленный, разветвленный или циклический насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, и который при необходимости содержит в цепи 1 или 2 атома кислорода и/или замещен оксигруппой,
отличающийся тем, что альдегиды общей формулы И
RCHO,
где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с эфирами ркетокарбоновых кислот общей формулы П1
RiCOCnzCOORz,
где RI и R2 имеют указанные значения, и с эфирами енаминокарбоновых кислот общей формулы IV
R, - С : CHCOORi,
NH,
где RS и R4 имеют указанные значения, в присутствии воды или инертных органических растворителей при 30-200°С.
2. Способ но п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре кипения растворителя.
