Способ получения 1,4-дигидропиридинов Советский патент 1983 года по МПК C07D211/90 

ИэоЗретение относится к сгюсобу получения riOBbix 1 5Ч--диг;|Дрсп р;ти-нов общей ||1Ормуль1 .- -JXliT Ни О а ч,,Л, .рпп-р J Г М СИ где R - метил или зткл; X атом хлора или :Л,11, которые могут найти применение в хи ми ко ф а р i а ц е и т и ме с к ой про мь1ш ле и н о сти в качестве - средств , поникающих давление. Известен cnccoti получения замещенных 1 ,-I дигидропиридинов дей ст ви ем эро мат и че с ко го ал ьде гида с эфирами I - кетокислот и аммиаком (синтез Ганча) 1 ;, Целью изобретения является разработка на основе известного метод способа полу1-ения новых соедиг-ений обладающих и, фармацевти-1ески 41 свойствами , Постааг е ;ная це/гь достигается согласно сп--.обу получения l.ii-ди-гидропириди -;оз общей формулы 1, за ключйющемуся g TQH, что альдегид о щей формулы -- СИ О где X имеет указанные значения, подвергают взаи.чодействию с ал килацетил ацетатом общей формулы где R имеет указанные значения, в ВОДНО уВом растворе аммиака При реакцию проводят Е вод этанолы- ом растворе Моль;-юе ссотчо1иение зльде ги д : аЛ килацетилацетат : аммиак равно ; ; 2 : Соединения общей формулы П мо быть получены путем окисления мя ми окислителями, такими как двуоки марганца или реактив Саретта (комп пиридинхромовый ангидрид) пиридинов, замещенных s полойени 2р общей формулы М f/ vv f 62 где X имеет указанные значения, и органическом растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, Соединения общей формулы Щ могут быть получены либо путем восстановления никотиновой кислоты, замещенной в положении 2, или метилового эфира этой кислоты или этилового эфира этой кислоты восстановлением алюмо идридом лития или смесью боргидрида калия - хлорид лития в органическом растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран. При мер 1. 4-(2-Xлop-3 пиpидил) -3 ;5дикарбэтокси-2 ,6-диметил1 5ч-дигидропиридин (R-ЭТИЛ, Х-хлор). Раствор 15 г 2-хлорникотинальдегида, 15 лл концентрированного гидрата окиси аммиака и 27,5 г этилацетоацетата в 80 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь затем выдержки вают при температуре окружающей средз всю ночь. Образовавшиеся кристзллы сушат, тщательно промывают изо|-эопанолом. Получают 20 г А-(2пиридил)-3,5 Дикарбэтокси- i 6 -диметил-1 ,4-дигидропиридина, |-1мс;;ощего вид слабо-желтых кристал/:ов, т,пл. 20б-208°С, П р и м е р 2. 4-(2-Хлор-З-пири/-,ил) - 3 , 5-Дикарбометокси-2 ,6-диметил- 1, V ди гидропиридин (R-метил, П|1оцесс ведут аналогично примеру i, но используют 1 г 2-хлорникотин;}льдегида и 23,8 г метилацетоацетата и получают 19,1 г (2-хлор-З-пиридил )--3 , 5 дикарбометокси-2 ,6-диметил; 4--ди гидропиридина, имеющего вид р- с-аллов светло-желтого цвета, т, 1л 262-264 С. Л р и м е р 3 3 Метанол 2-тиочетилпиридин, К раствору 57,6 г метилового эфира 2-тиометилникотиновой кислоты и 18;7 г бор гидрида калия в 600 мл гетр.агидрофурана приливают при перемеши-зании небольшими порциями 1,9 г хлор идрида лития и реакционную смесь кигштят с обратным холодильником в течение f ч После охлаждения к реакционной смеси прибавляют воду и лед и органические соединения извлекают эфиром. Эфирный слой тщательно промывают водой , сушат сульфатом натрия, После удаления эфира получают 5i5 г 3 мет анол-2-тиометилпиридина, имеющего вид белых кристаллов, т.пл. . Пример, 2-Тиометилникотин альдегид. К раствору 45,5 г 3 метанол-2-ти метилпиридина в 1 л {хлороформа приливают при интенсивном перемешивании небольшими порциями 29 г двуок си марганца. По окончании приливания перемешивание продолжают в тече ние 6 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют на целите. Выпаривание фильтрата позволяет извлечь tif,9 г 2-тиометилйикотинальдегида, имеющего вид белых кристаллов, т.пл. 45°С. П р и м е р 5. (2-Тиометил-3-пиридил)-3,5 ДИкарбэтокси-2,5 диметил-1,4-дигидропиридин (R - этил X - SCHj). Раствор 10 г 2-тиометилникотинальдегида, 7,85 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 17 этилацетилацетата в 30 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5ч. После охлаждения выливают в воду со льдом, реакционную смесь извлекают эфиром и сушат суль фатом натрия. После выпаривания рас ворителя получают 13,6 г кристаллов KOTopbie перекристаплизовывают из смеси циклогексан-эфир (9-1), и получают 8,6 г (2-тиометил-3-г 1ридил)-3,5-дикарбэтокси-2,6-диметил-1 , -дигидропиридина, имеющего вид белых кристаллов т.пл. . П р и м е D 6. 4-(2-Тиометил-3 -пиридил)-3,5-дикарбометокси-2,6-диметил-4,А-дигидропиридин (R - метил, ). Процесс ведут аналогично примеру 5, но используют 17 г 2-тиометилникотинальдегида и 26 г метилацетилацетата и получают 15 г -( 2-тиометил-3-пиридил -3,5-дикарбометокси-2,6-дим©тил-1,4-дигидропиридина, име- : ющего вид белых кристаллов, .121) С. 1,А-Дигидропиридины общей формулы I в эксперименте на собаках при внутривенном введении (бедренная вена показывают способность вызывать значительное повышение коронарного дебета на единицу работы при применении в дозах 5-20 мкг на 1 кг веса. При действии на крыс (самцов) в возрасте недель с врожденной гипертонией при внутрибрюшинном введении названные соединения понижают сопротивление периферийных и коронарных сосудов и сокращают нагрузку на сердце. Продолжительность действия 2-10 мин. Эти соединения можно использовать, например, при лечении грудной жабы в ежедневных дозах мг. Предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие ценными химико-фармацевтическими свойствами.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДШОВ общей фоомулы ROOO НзС К СНз Н где R - метил или этил; X - атом хлора или SCHg, отличающийся тем, что альдегид общей формулы -{ Q-CHO где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилацетилацетатом общей формулы CHjCOCHgCOOR, где R имеет указанные значения, (Л в водно-спиртовом растворе аммиака. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в водно-этанольном растворе. 3.Способ попп. 1и2, отли чающийся тем, что мольное соотношение альдегид: алкилацетил ел ацетат: аммиак равно 1:2:1. О1 Ф