Способ получения 2-карбэтокси-3( -карбэтоксиэтил)-4-карбэтоксиметилпиррола Советский патент 1976 года по МПК C07D207/02 

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-карбэтокси-3-(|3-карбэтоксиэтил)-4 - карбэтоксиметилпиррола - исходного вещества в синтезе порфиринов.

Известен способ получения 2-карбэтокси-З(р-карбэтоксиэтил) -4 - карбэтоксиметилпиррола, исходя из этилового эфира бромуксусной кислоты, ацетилацетона и янтарного ангидрида. Ацетилацетон алкилируют этиловым эфиром бромуксусной кислоты, образующийся при этом этиловый эфир р,13-диацетилпроп1юновой кислоты переводят в Mg - производное, которое затем ацилируют хлорангидридом моноэтилового эфира Янтарной кислоты. Полученный диэтиловый эфир |3-ацетил- -кетопимелиновой кислоты вводят в реакцию Кнорра с оксиминомалоновым эфиром и выделяют 2метил-3 - карбэтоксиметил-4-(|3 - карб.зтоксиэтил)-5-карбэтоксипиррол. Последний бромируют до 2-бромметил-3-карбэтоксил1етил-4-(ркарбэтоксиэтил) -5-карбэтоксипиррола, который через стадии 2-карбокси-З-карбэтоксиметил-4- (р-карбэтоксиэтил) -5- карбэтоксипиррола и 2-иод-3-карбэтоксиметил-4- (3-карбзтоксиэтил)-5-карбэтоксипиррола превращают в искомый 2-карбэтокси-3-((3-карбэтоксиэтил)-4карбэтоксиметилпиррол. Хлорангидрид моиоэтилового эфира янтарной кислоты получают алкоголизом янтарного ангидрида с последующей обработкой хлористым тионилом промежуточного моноэтилового эфира янтарной кислоты.

Недостатками известного способа получения 2-карбэтокси-З - (р-карбэтоксиэтил)-4 - карбэтоксиметилпиррола являются сложность, многостадийность (10 стадий) и низкий выход целезого продукта ( в расчете на исходный ацетилацетон).

С целью упрощения технологии процесса и увеличения выхода нулевого продукта предложен ювый способ получения 2-карбэтокси3-(|3-карбэтоксиэтил)-4 - карбэтокспмет лпиррола формилированием диэтилового эфира у кетопимелиновой кислоты этиловым эфиром Л;уг;аЕьп 10й КИСЛОТЫ ПОД действием металлического натрия в инертном растворителе, луч1ие в бензоле, и последующей обработкой промежуточного диэтилопого эфира р-формил-укетопимелиновой кислоты сс-оксиминоацетоуксусным эфиром в присутствии Ц1п;ка в уксусной кислоте при нагревании, лучше при 90-110°С по реакции Кнорра.

Исходный диэтиловый эфир а-кетопимели1;.овой кислоты ползчают кретоновой конденсацией фурфурола с малоновой кислотой с последующей обработкой фурилакриловой кислоты спиртом в присутствии хлористого водорода по методам, ранее описанным в литературе.

Предпринятые ранее попытки ввести диэтиловый эфир р-формил- -кетопимелиновой кислоты в реакцию Кнорра с оксиминомалоновым эфиром по аналогии с диэтиловым эфиром р-ацетил- -кетоПимелиновой кислоты положительных результатов не дали.

Предлагаемый способ получения 2-карбэтокси-3 - (р-карбэтоксиэтил)-4 - карбоксиметилпиррола содержит только 4 стадии из доступных реагентов - фурфурола и малеиновой кислоты.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу 24% в расчете на диэтиловый эфир Y-кетопимелиновой кислоты.

Предлагаемый способ получения 2-(карбэтокси-3-)-(р-карбэтоксиэтил)-4 - карбэтоксиметилпиррола отличается и существенной новизной, так как реакция Кляйзена с диэтиловым эфиром 7-кетопимелиновой кислоты и реакция Кпорра а-формилкетона с а-оксиминоацетоуксусным эфиром для синтеза пирролов ранее не применялись.

Диэтиловый эфир р-формил-у-кетопимелиновой кислоты.

К 2,3 г v-кетопимелиновой кислоты и 2,5 мл этилового эфира муравьиной кислоты в 10 мл сухого бензола при перемешивании постепенно добавляют кусочки металлического натрия (0,5 г), перемешивают еще 3 час при 20°С и декантируют бензол с выпавшего масла. Последнее промывают бензолом, растворяЕОт в 5 мл спирта и выливают при охлаждении льдом в разбавленную (1:2) соляную кислоту. Вешавшее масло извлекают бензолом, бензольный экстракт сущат сернокислым натрием и упаривают в вакууме.

Получают 2 г (80%) диэтилового эфира рформил-у-кетопимелиновой кислоты; масло.

Rf 0,5%

тех, силуфол УФ254, этилацетат - бензол, 1:1.

УФ-спектр (спирт): Ямакс 252 им (е 1170).

ИК -спектр (КВч) v, см-Ч710-1735 (СО)

2-Карбэтокси-3-(р-карбэтоксиэтил)-4 - карбэтоксиметилпиррол.

К 0,26 г ацетоуксусного эфира в 1,6 мл уксусной кислоты при охлаждении и перемешивании лобавляют 0,2 г нитрита натрия в 1,5 мл воды с такой скоростью, чтобы температура не превышала 10°С, перемешивают еще 3 час при 20°С и оставляют на 12 час при 20°С. Реакционную смесь нагревают до 70-80°С, приливают 0,5 г диэтилового р-формил- --кетопимелиновой кислоты (IX), затем при перемешивании в течение 0,5 час при 70-80°С вносят 0,36 г порошка цинка, нагревают еще

1,5 час при 100°С (баня), выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Остаток вносят в колонку с А12Оз (III степень активности). Бензолом вымывают кристаллы,

которые при низкотемпературной кристаллизации из эфира (сухой лед) дают 0,19 г (30%) 2-карбэтокси-З - (р-карбэтоксиэтил)-4 - карбэтоксиметилпиррола; т. пл. 58-59°С. По литературным данным т. пл. 54-55°С.

К/ 0,63 (тех, силуфол УФ254, этилацетат - бензол, 1:1).

УФ-спектр (спирт) Хмакс 278 нм (Е 16800), ИК-спектр (KB), V 1682 (сопряженная COOCzHs), 1730 (несопряженная СООСаНз).

Спектр ПМР (ССЦ, б м. д.) 1,15 м (ЗСИз), 2,69м (СН2СН2),3,26с (С-СН2СООСсНк), 4,02 мм (3 ОСП2СНз), 6,57 м (Н при Cs).

Формула изобрете.ния

1. Способ получения 2-карбэтокси-З-(р-карбэтoктиэтИv) -4-карбэтоксиметилпиррола, о тл и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью увеличения выхода и упрощения технологии процесса, диэтиловый эфир у топимелиновой кислоты

подвергают взаимодействию с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии -металлического натрия в инертном растворителе, например в бензоле, и образующийся при этом диэтиловый эфир р-формил-у-кетопимелиновой кислоты обрабатывают а-оксиминоацетоуксусныМ: эфиром и цинком в уксусной кислоте при нагревании.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию диэтилового эфира р-формил- кетонимелиновой кислоты с а-оксиминоацетоуксусным эфиром проводят при 90-110°С.