Способ получения физиологически активных аминополимеров Советский патент 1976 года по МПК C08F20/34 C08F26/10 

где RI и Rj - -Н или - CHj ; Rj: -O-CHj-CHj-i -S-CH2-CH2-i-0-CH-CH-i R. и Rci -CH Eial - галоид. a также ненасыщенные производные замещенных аминоацетанилидов общей формулы % C-CEn-CH-R, II гбе Rjl -Н или -CHj RI. и Я2:-Нили-СН, Кь и R-c -СНа ИЛИ -С Hal - галоид. Радикальную полимеризацию солей ненасыщенных производных физиологически активных аминов и еополимеризацию их с винилпирролидоном проводят в водном растворе при нагревании до 50-70 С в течение 2-5 час с дооавлением 5-15% водорастворимого органического растворителя (диоксана, диметилформамида), необходимого для растворепи;| радикального инициатора (динитрила азоизомасляпой кислоты, перекиси бензоила), взятого в количестве 0,2-0,8% от веса мономеров. Концентрация водного раствора полимеризуемой соли амина 0,02-0,4 г. моль/л. После окончания полимеризации реак1даонную смесь разбавляют водой, подвергают диализу и лиофилизуют. Указанным способом получают гомополимеры и сополимеры с содержанием 5-65 вес % (3-37 мол./с) анестезирующих звеньев. Выходполим ров и сополимеров достигает 65-80% от веса мономеров . Все юлимеры представляют собой раств римые в йоде белые порошки. Их водные растворы обладают свойствами поли электролитов. Характеристическая вязкость т, определяемая в 0,2 н растворе NaCI при 25°С, равна 0,1-1,2 дл/г. Пример. 3,840г кротонилновока1ша («-|3-диэтиламинокарбзтокси - фенилкрогониламида) в виде солянокислой соли амина растворяют в 35 мл воды (0,3 г- мол/л) и добавляют 5 г винилпирролидона, в котором растворено 0,0707 г динитрила азоизомасляной кислоты (диниза) (0,8% от веса мономеров). Молярное соотнощение мономеров 1 -А. Смесь нагревают 4 час при 65° С в трехтубусной колбе при перемешивании и пропускании аргона. Выход сополимера 6,0 г (68%). Содержание в нем анестезирующих звеньев, по данным титрования 0,1 н. NaOH солянокислого амина, составляет47,8 вес.% (22,7 мол. %), характеристическая вязкость ( 31 дл/г. П р и м е р 2. В условиях примера 1 проводят процесс при исходных соотношениях моноМе ров: кротонилновокаин 0,480 г в 35 мл воды (0,02 г- моль/л), винилпирролидон 5 г, пиниз ,0110 г (0,2%), молярное соотнощение 1 :33. Выход сополимера 81,4%. Содержание звеньев анестетика 10,5 вес. % (3,6 мол.%), ril2l«c 0,91 дл/г. П р и м е р 3. Процесс проводят в условиях примера 1, но при соотношении мономеров: кротонилновокаин 6,592 г в 50 мл воды (0,35 г- моль/л), винилпирролидон 5 г, диниз 0,0695 г (0,6%), молярное соотношение 1:2. Выход сополимера 86%. Содержание анестезирующих звеньев 65,0 вес.% (37,0 мол. %), 0,23 дл/г. П р и м е р 4. 0,960 г метакрилновокаина (л - |3 - диметиламинокарбэтоксифенилметакриламида) в виде солянокислой соли амина растворяют в 40 мл волы (0,07 г моль/л), добавляют 5 г ви1шлгшрролидона с растворенными 0,0238 г динитрилазоизомасляной кислоты (0,4% от веса мономеров). Молярное соотношение мономеров 1:16. Смесь нагревают 5 час при 70° С, после диализа и лиофильной сушки выход сополимера 86,6%. Содержание анестезирующих звеньев 23,6 вес.% (9,2 мол.%) 0,46 т/т. Пример5.4г солянокислой соли акрилновокаина (и - jS - диэтиламинокарбэтоксифенилакриламида) полимеризуют 2 час при 65° С в смеси 30 мл воды и 5 мл диоксана (0,4 гМОЛь/л) в присутствии 0,024 г диниза (0,6% от веса мономера), даализуюти высушивают. Выход полимера в виде белого водорастворимого порошка 74 %. Содержание физиологически активного амида (акрюшовокаина) 99,6%. 0,55 дл/г. П р и м е р 6. 0,835 г кротонилтримекаина а - диэтш1амино-2,4,6-триметилацета1шлида) в виде солянокислой соли растворяют в 40 мл воды (0,056 Гмоль/л амина), добавляют 5 г вишшпирролидона с растворенными 0,0117 г (0,2) диниза и нагревают 3 час при 65°С. Молярное соотношение мономеров 1:19. Выход сополимера 76,0 %. Со.цержание амина в солевой форме 7,3 вес %. 0,40. Структура полученных полимеров и сополимеров подтверждена И1Фи ЯМР спектрами. Предложенный способ полимеризации и сополимеризации с винилпирролидоном солей физиологически активных аминов в водном растворе позволяет вьщелять полностью водорастворимые полимеры без применения органических растворителей (этанола и серного эфира). Процесс полимеризащш солей аминов в водной среде происходит с большей скоростью, чем скорость сополимеризации тех же аминов с винилпирролидоном в виде оснований в блоке и в среде органического растворителя (5 час вместо 18 час). Получаемые полиэлектролиты неокрашены и не нуждаются в дополнительной ошстке. Полиэлектролитный характер описанных полимеров и сополимеров позволяет варьировать конформационные свойства синтетической лекарственной макромолекулы путем изгленения в ней количества ионогенных групп, а также рН и ионной силы растворов полимеров, что аналогично физико-химическому поведению природных биополимеров.

Таким образом полизлектрслитность растворов лол чен11ых пош{меров обеспечивает их большее сходство с природкь&ш биопогшмерами по сравнению с другими синтатическиля лекарствеш1ыми высокомолекулярными coeдинeния ш. Местноанестезирующая активность полученных аминополимеров находится на уровне мономернь;х новокаинов, а длительность анестезирующего действия в 2-7 раз превышает длительность действия мономерных анестетиков.

Формула изобретения

1. Способ получения физиологически активных аминополимеров на основе ненасьш( производных «-аминобензойной кислоты или замещенных аминоацетанилидов, отличающийся тем, что, с целью повышения растворимости полимеров в воде и упроидения технологии процесса, ненасыщенньк производные «-ашшобензойной кислоты или замещенные аминоацетанилиды подвергают радикальной полимеризации в виде галогеноводородных солей в водной среде,

2.Способ по п. 1,0 т л и ч а ю щ и и с я тем, что полимеризацию ненасыщенных аминов осз ествляют в npMcyTCTBiffl винилпиррога1дона.

3.Способ по пп. 1 и 2,0 т л и ч а ю щ и и с я тем, что полимеризацию осуществляют при концентрации водного раствора амина 0,02-0,4 г.моль/л.