Адсорбент гепарина крови Советский патент 1979 года по МПК A61K31/785 

Изобретение относится к фармацев тической промьпяленности и касается получения сорбированных препаратов. Полимеры, содержащие мономерные звенья из группы бис-акрилпиперазинов и алифатических бис-акриламидов общей формулы CHi CH-CO-W-((Mt)n-M-CO-CH CHi , (м)„--м-с RI RI известны в качестве химических соединений f 1 . Целью изобретения является расширение арсенала адсорбентов гепари на. Эта цель достигается применением полимеров, содержащих мономерные зв нья из,группы бис-акрилпиперазинов и алифатических бис-акриламидов общей формулы CH2 CH CO-N-(CH3,)j -N-CO-CH CH2, тэ -о Z где , Rj, Кд -одинаковые или различные и означают водород или С -Сб-алкил; из группы, состоящей из первичны вторичных диаминов общей формупыNK-(Cat)rt-T«-Rj , R, R, где , Rj, Rj водород или -алкил при условии, что только один из них является водородом и , R отличается другими мономерными звеньями из группы, состоящей из пиперазиновых моно-, дикарбоновых кислот и алифатических аминокислот общей формулы HgN - CH2-(R)n -СООН, где или 1, R - линейный или. разветвленный алифатический радикал из группы, состоящей из аллиламиновых и алифатических, насыщенных аминосоединений, содержащих 2-12 атомов углерода и две первичные аминогруппы, или из группы, состоящей из винилпирролидона, N-акриломорфолина и акриламида, в качестве адсорбента гепарина крови. Полимеры могут быть получены в виде линейных сополимеров, растворимых в биологических жидкостях, или в твердой форме, имеющих поперечные связи, или сополимеров, нерастворимых в биологических жидкостях. 65 Линейные водорастворимые сополимеры получают путем растворения хотя бы одного мономера из группы, состоящей из бис-акриламидоБ, одного мономера из группы, состоящей из первичных и вторичных аминов и мономера из группы, состоящей из карбоксильных аминокислот, в воде или гидроксилированном протонном растворителе, например, в спирте. Мономерная смесь полимеризуется при температуре от 10 до SOC в течение времени от 3-4 ч до нескольких дней - 3-5 суток. Для этого к полученному раствору линейного сополимера добавляют хотя бы один гидрофильный виниловый или винилидоновый мономер, и дают ему возможность образовать попере €ные связи под действием условий радикальной полимеризации в присутствии подходящих катализаторов, например Перекисей или азо соединений. Виниловый или винилидоновый мономер избирается, предпочтительно, из группы, содержащей винилпирролидон, N-акриломорфолин или акриламид. На практике предлагаемый адсорбент применяют следующим образом. Биологические среды () с подлежащими контролированию или захватыванию пблианионами контактируют с улавливающей или комплексоообразующей средой, активным началом ко торой является макромолекулярная цеп в течение промежутка времени достаточ ного для того,чтобы поли(амид-амин), образующий основное начало комплекобразующей среды, во взаимодействие с подлежащими захвату полианионами (предпочтительно 1-600 с). Захватывающий агент в виде твердо в.ещества,нерастворимого в биологических жидкостях и обладанщего высокора витой поверхностью, вводят в тесный контакт с биологической жидкостью, содержащей прлианион, в частности гепарин. Захватьгоанщий агент в форме раствора смешивают с биологической жидкостью, содержащей нейтрализуемый прлианион, без отделения образзпощегося дсомплекса от этой жидкости Адсорбент применяется с помощью устройства G контуром течения биологической жидкости, в котором находится подлежащий контролированию или захвату полианион.В этом контуре пре усм тривается зона тесного контактирования биологической среды и комплексообразуюшего или захватывающего агента,находящегося в твердой фазе и обладающего высокоразвитой поверхнос тью. В предпочтительной форме реализа ции устройства контактная зона представляет собой трубчатыЯ элемент, че рез который течет биологическая жидкость. Трубчатый элемент заполняется тонкоиэмельченным комплексообразующи агентом, который удерживается в труб 4 атом элементе соответственно перфоированными удерживающими перегородами . Контакт может быть обеспечен тверыми элементами, выполненными в виде вердых опор с большой, по сравнению объемом, поверхностью, покрытых пленой из комплексообразующего или захватывающего агента, или твердыми элементами, образованными из смеси омплексообразующего агента и инертного, в условиях применения, твердого вещества. Предлагаемые полимеры обладают способностью вступать во взаимодействие с антикоагулирующими веществами кислотного характера в биологической среде, и при этом не возникают вредные побочные явления, присущие веществам, применяемым в настоящее время, В линейной форме, будучи использованы в растворах, они нейтрализуют антикоагулирующую способность гепарина, растворенного в воде или биологических жидкостях. Вместе с тем сами они не обладают свойственными протамину или полибрену антикоагулирующими свойствами, не влияют на факторы коагуляции и не создают связанного с применением избыточных доз риска. Полимеры, предлагаемые по данному изобретению, обладающие поперечными связями или находящиеся в водонерастворимой форме, способны селективно адсорбировать гепарин, содержащийся в водном растворе или биологических жидкостях, например, гемолимфе, крови и т.п. Они отличаются исключительной селективной способностью адсорбирования из биологических жидкостей только кислых полисахаридов или мукополисахаридов и не адсорбируют другие макромолекулярные или не макромолекуля ные вещества. Они не обладают гемолитическими свойствами, не влияют на пластинки и другие компоненты крови, достаточно стойки во времени, обладают высокой адсорбционной способностью. Так, например, в водных растворах гепарина они адсорбируют, в подходящих условиях, превышающее собственный вес весовое количество кислых полисахаридов. Полимеры особенно пригодны в виде гранул диаметром от 0,01 до 15 мм для создания молекулярных фильтров, способных удержать проходящие через них гепарин или другие кислые муко полисахариды. Применение подобных фильтров представляет собой новый способ удаления присутствующего в крови гепарина без модифицирования его состава, причем посторонних Bt ществ не вводится, другие компоненты не экстрагируются и ни в какой, мере не меняются биологические и функциональные свойства крови. Такие фильтры могут быть применены, например, для удаления гепарина из консервированной с ним в сосудах крови, дл химических, биологических и иных це лей с полным или частичным восстанов1лением характеристик способности к коагуляции. Эти фильтры могут быть использованы в контуре аппарата, предназначенного для циркуляции биологической жидкости вне тела человека, например в аппарате сердце-легкие, аппаратах частичного перепуска, диализа вне по чек, устройствах для очистки крови вне тела, в устройствах для уменьшения содержания вынуждено исполь- . зуемых гепарина или других антикоагу лянтов/ а также в артериальном или венозном контуре крови, имеющем или не имеющем вспомогательный насос, с целью уменьшения содержания гепарина эндогенного или экзогенного происхождения. Предлагаемые для применения адсор бенты, будучи нерастворимыми в воде или биологических жидкостях, раздель но или в смеси с другими макромолекулярными веществами, пригодными для образования конструктивного материала медицинского назначения, становятся в свою очередь после полного насыщения гепарином излишне антитромбогенными. Они образуют с гепарином комплексные соединения, отличающиеся сто костью в течение длительного промежу ка времени, даже при колеблющейся в широком диапазоне величине рН или в физиологической среде. Они особенно пригодны для производства антитромбогенных объектов для замены систем, основанных на хлористом бензалконе, так как они не гемолитичны и значительно более стойки во времени и под механической нагрузкой. Таким образом создается возможность применения предлагаемого адсорбента, либо в отдельности, либо в сме си с другими веществами, для изготовл нияИскусственных органов, которые должны соприкасаться с кровью, например, насосов или клапанов для циркуляции крови, сосудистых или сердеч 1пи,г1п f 1. сил. плп. - ных катетров и протезов. Реактивность функциональных групп не создает, в токсикологическом аспекте, агрессивного воздействия на клеточные мембраны. Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение полимеров, предлагаемых в качест;}е адсорбентов гепарина. Пример 1.. 7,76 г 1, 4-бис-акрилилпиперазина, 14 мл i М раствора асимм-Н,К-диметилендиамина и 1,05г глицина помещают в пробирку с притертой пробкой и боковым краником. Воздух выгоняют из пробирки путем пропус кания через боковой краник сильной струи азота. Под током азота пробирку 6 46 энергично встряхивают до тех пор, пока смесь не становится гомогенной, и добавляют 6 мл 1 М водного раствора этилендиамина. Смесь размешивают, пробирку отключают от атмосферы азота и выдерживают в течение 4-х суток. Затем содержимое извлекают, промывают водой и измельчают до требуемого размера частиц, повторно промывают ацетоном, спиртом и простым эфиром и высушивают в вакууме 0,1 мм при 40°С. Получают 10,5 г полимера, обозначенного B2R-73 и имекядего формулу (1): ,-1 VH-CO-CHj-CHt- CHj-CKi-CO Cfti-CHiJxСНг-СКг-М(СКз)г| j. -H-CH,-CH,-KI J Пример 2. Повторяют методику примера 1. 7,76 г (4 сантимоля) 1,4-бис-акрилилпиперазина (получ енного известным .образом из акрилилхлорида и пиперазина) и 28 мл 1 М раствора асимм-Н,К-диметилендиамина помещают в пробирку, и смесь размешивают в токе азота. По окончании растворения добавляют 6 .мл 1 М раствора этилендиамина, и процесс продолжают аналогично примеру 1. Получают 10,6 г олимера, обозначаемого B1R-73 и меющего формулу (2); /с.-ж, -CKi-CHj-CO-irH-CO-CH -CHjLСН,-СНг -|-N-CHi-CHi-N СК1-СЕг--Н(сНз)г Пример 3. Повторяют пример 1, но 1,05 г глицина заменяют 2,436г ,3-транс-пиперазиндикарбоновой кисоты. Получают 11 г продукта, обоз . .- , ачаемого B3R-73 и имеющего формуу (3): -CKt-CHt-cttt-CKt-co-- J)-co-cai-CHiCSt- CKj COOK COOH /CH - CM cKj - cKi CHj-CHi-l CKj)tJ 3.5/10 - К-СКг-СНг-НПример 4, Повторяют пример 1, но с использованием вместе с таким же количеством .1,4-бис-акрилилпиперазина 12 мл 1 М раствора асимм-N,N-димeтилэтилeндиaминa, 0,9 г гли цина и 7 мл 1 М раствора этилендиами на. Получают продукт с таким же выходом.. Аналогичньом образом, используя 7,76 г 1,4-бис-акрилилпиперазина, 10 мл 1 М раствора асимм-К,М-диметилэтилендиамина, 0,75 г глицина и 10 мл 1 М этилендиамина, получают продукт, обозначенный B2R-55. При использовании 7,76 г 1,4-бистакрилил пиперазина, 8 мл. 1 М асимм-Ы,К-диметилэтилендиамина, 0,6 мг глицина и 12 мл 1 М .этилендиамина получают про дукт, обозначенный B2R-46 и имеющий формулу {4): СН г -СНJ СНг-СКг-СО-Х -N-CO-CKj-CHiCHi-CHjСНг-СНг--Н(СНз)г. -к-сн,-сн,Пример 5. Повторяют пример 1, но вместо 7,76 г 1,4-бис-акр лилпиперазина применяют 8,96 г N,Nдиэтил-Ы,ы-диакрилилэтилендиамина использованием аналогичных количест других реагентов. Пoлsrчaют 11,5 г продукта, обозначаемого B2R-73 и им ющего формулу (5)Р -CHj-Qii-co- -CH -asi--н-со-Шг-ШгСН1-СНг1Г(Шз)г| 3,S/t9x -:s-CHi-CHi-N I I

Шг-са, -CHj-at -co-TC ii-co-(aij-ctti--KQii-(Miснг-скг--н{сн5)г П J) и М р 9, Повторяют предыдущий опыт, но г. использованием 7,76г 1,4-бис-акрилилпипёравина и 20 мл 65 Пример 6. Пример 1 повторяют, заменив 6 мл 1 М водного раствора этилендиамина 6 мл 1 М водного раствора гексаметилендиамина. Полученный продукт, обозначаемый B2ER-73, имеет формулу (6): СНг-CHj -CHj-CMj-CO- W-CO-CHj-Cfti СИг-СКг L mj-CHi--8lcHj)i. - К-СНг -CHj- CHj-CKi-CH. Пример 7. Повторяют пример 1, заменив. 14 мл 1 М водного раствора асимм-М,Ы-диметилендиамина таким же количеством 1 М водного раствора симмN,N-диметилэтилендиамина с использованием таких ие количеств других реагентов. Получают 10,5 г продукта, обозначаемого B4R-73 и имеющего формулу (7): /СЙг-СНг М-СО-СНг-СаИ - -CHj.-aij- -K / Шг- СНг - -W-CHj-CHi- - aIг CHI-H L IU з/«« L ШзЙ1з Примере. Поступая в точном соответствии с примером 1, 7,76 г 1,4-бис-акрилилпиперазина обрабатывают 20 мл 2 М раствора водного асиммЫ,Ы-диметилэтилендиамина, Состав выдерживают трое суток при комнатной температуре, упаривают при 40с и давлении 1 мм рт.ст., остаток тщательно промывают ацетоном, а каучукоподобный остаток высушивают при и давлении 0,11 мм рт.ст. Получают 20 г линейного полимера, растворимого в воде, обозначенного B1R, с собственной вязкостью в этаноле равной при 30°С 0,25 дл/г и имекнцего формулу (8) : 1 М раствора асик м-Ы„Н-диметилэтилендиамина и 1,5 глицина. Получают твердый продукт, растворимый в воде. Обозначенный B2R с собственной вязкостью в воде при ,23 дл/г и имеющий формулу (9): CHi-CHj / -СНг-СНг-СО-и -Н-СО-СНг-СНгCHj-CHjCHt-CHi-V(CHj)i, Пример 10. Повторяют предыдущий опыт, с заменой 1,5 г глици на 3,48 г транс-2,3-пиперазиндикарбоновой кислоты и с использованием аналогичных количеств других реаген тов. Полученный продукт, обозначенный B3R, имеет собственную вязкость в воде при 0,35 дд/г и формулу (10): CRi-Oli -ОТг - CHj-CO-H H-CO-CHj-CK.tСНг- CKj COOK COOK CK - Сй -icCHi-CHi-W(UIj)i СНг - CHj Пример 11. Опыт проводят ан логично примеру 1, используя 7,76 г (4 сантимоля) 1,4-бис-акрилилпиперазина, 16 мл 1 М раствора асимм-Ы,Ы-диметилэтилендиамина (1,6 сантимолей) , 1,201 г глицина (1, 6 сангимолей) и 8 мл 1М раствора аллиламина (0,8 сантимолей)„ Смесь помещают в пробирку и встряхивают в атмосфере азота. После 24-часовой вьвдержки при комнатной температуре добавляют 11 г N-винилпирролидона и 0,150 г азодиизобутиронитрила, встряхивают в атмосфере азота, помещают еще на 24 ч в термостат с температ/рой Затем продукт вынимают, измельчают, основательно промьгаают водой, спиртом и простым эфиром, высушивают пр и давлении 0,001 мм рт.ст. Пол чают 18 г имеющего поперечные связи полимера. Аналогичным образом готовят и дру гие линейные полиамидамины путем сополимеризации с другими виниловыми мономерами, например, акрилонитрилом акриламидом, метилметакрилатпм или метилакрилатом. Применяя на второй стадии полимеризации, наряду с виниловыми или винилиденовыми мономерами., другие двух функциональные мономеры, например, метилен-бис-акриламвд, или иные количества 1,4-бис-акрилилпиперазина, получают продукты с повьшенным уров10нем поперечных связей. Такой же результат получают при повышении на первой стадии образования относительного содержания аллиламинов в сравнении с содержанием других аминовых мономеров. Добавляя взамен этилендиамина или других первичных диаминов аллиламины и осуществляя описанную выше последовательность операций, можно получить полимеры с одинаковым уровнем поперечных связей, имеющих аналогичную с описанной в предыдущих приме pax часть полиамидаминов. Приводимые ниже примеры иллюстрируют применение предлагаемых полимеров. .Пример 12. 64 мг полимера fi2R -73 со средним диаметром гранулы 0,2-1,0 мм помещают в поливинилхлоридный цилиндр емкостью 6 мл, диаметром 1 см и длиной 6 см. Е днище цилиндра находится перфорированный диск, на котором для предотвращения лотери полимера положен слой впитывающей бумаги.Водный раствор 0,025 М CaCIj , содержащий верональ ыр- фер с рЛ 7,4, с 10 мг/мл гепарина --s. перколируют со скоростью 0,5-1,Омл/мин Содержание гепарина определяют ниже фильтра путем испытания на коагулирование, В ходе которого нормальная цитрированная плазма коагулируется добавкой CaCIj (время рекальцификации) или тромбина (тромбиновое время) . Определяют время, необходимое для образования первого волоска фибрина, при температуре 37°С. Это время зависит от наличного количества гепарина. Затем содержание гепарина оценивают путем сопоставления полученных величин с известным содержанием гепарина в таких же экспериментальных условиях. Оказаипось, что. полимер способен захватить от 80 до 100% перколированного гепарина. Захват имеет место даже после пропуска гепарина, весящего столько же, сксухько весят образукяцие фильтр гранулы. Пример 13. Опыт, описанный ,в примере 12, повторяют, но пропускают более концентрированный раствор гепарина - от 10 мг/мл до 10 мг/глл. Захват гепарина протекает ,а,налогично предыдущему случаю. Захватывается не менее 80% гепарина. Фильтр теряет способность захвата гепарина только после пропуска количества гепарина равного по весу синтетическому полимеру B2R-73, Эксперимент проводится при комнатнойтемпературе и при 31°С, причем изменения способности поглощения гепарина полимером, обладающим поперечными связями, в зависимости от температуры не обнаружено. Пример 14, 64 мг полимера B2R-73, полученного в примере 1, перерабатывают путем помола в жидкой фазе в очень тонкие гранулы ,при помощи тефлонового вращающегося пестика в стеклянной ступке. Процесс затем проводят аналогично примеру 1, но фильтрование осуществляют в вакууме при по мощи водяного насоса (20 мм рт.ст.) с целью форсирования пропуска антиков гули рующе го раствора через фильтр В этом случае способность поглощения гепарина всегда составляет около 100% и сохраняется даже после про пуска количества гепарина, примерно равного весу полимера (как при комнатной температуре, так и при 37°С). Пример 15. Повторяют опыт по примеру 14, но с использованием большей концентрации гепарина (от 10 до 10 мг/см) . Способность погл щения гепарина оказалась такой же, как в примере 14. Пример 16. Повторяют опыты примеров 14 и 15, но с использованиreем в качестве антикоагуляторов не рина, а кислых полисахаридов (сульфо нат декстрана BDH, P.M. 500 000) . Результаты аналогичны результатам, полученным для растворов гепарина. пример 17. Указанные в при мерах 2-7 полимеры испытывают в усло виях аналогичных описанным в примерах 12-16. .Оказалось, что в одинаковых условиях результаты практически идентичны тем, которые были получены для полимера B2R-73. Пример 18. Повторяют испытания, описанные в примерах 12-16, как для полимера из примера 1, так и для полимеров из примеров 2-7, но с использованием раствора гепарина не. в воде, а в плазме человека. Филь ры, устроенные .описанным выше образо улавливают гепарин из растворов в пл ме практически так же эффективно, ка и из водных растворов. Пример 19. Повторяют пример 18, но через фильтры пропускают чистую человеческую плазму, проверяя ее коагулирующую способность до и после пропуска через фильтры. Ликаких изменений коагулирующей способности плазмы после пропуска через фильтры не отмечено. П р и м е р 20.: Поливинилхлорид ный цилиндр емкостью около 20 см (длиЬой 10 см) наполняют 4 г гранул B2R-64 (размер частиц 0,1-1,0 мм). удерживают в цилиндре введен ным в него фильтром в форме пальца перчатки. Этот фильтр соединяют флебоклиэисной трубкой с флаконом, наполненным 500 см цитрированной крови человека. Кровь пропускают под действием силы тяжести через фильтр Плазму отделяют от отфильтрованной крови путем центрифугирования. С плазмой проводят сйедукяцие опергщии 1) дозирование фибриногена; 2) проведение известных в клинической практике тестов на коагулирование, имекндих целью установление отклонеий факторов коагулирования, а имено s р.Т, - протромбиновое время, Р.Т.Т. - парциальное тромбопластичное время, Т.Т. - тромбиновое время подсчет пластинок; ) спектрофотометрическое определеие гемоглобина. Полученные результаты свидетельтвуют об отсутствии изменений как отношении содержания фибриногена плазме по числу пластинок, так и в отношении остальных 12 факторов влияния, сопутствующих процессу коагулирования. Нулевые значения гемоглобина свидетельствуют о том, что фильтр не вызывает гемолиза крови. Пример 21. 400 мг полимера B2R-73, B3R-73 и B1R-73 с примерно одинаковым размером диаметров частиц0,1-1,0 мм - помещают .в сосуд для образования фильтра, как в примере 12. Через него перколируют 4 мл сыворотки . Определяют содержание про теина в отфильтрованной сыворотке и производят количественный и качественный анализы. Состав определяют электрофорезной сепарацией различных протеинов сыворотки. Оказалось, что фильтр не задерживает ни одной фракции протеинов сыворотки ( оСц, ой, /Ь -альбумины и }J -глобулины) , Фильтрование крови не задерживает макромолекулярных белковых компонентов, обычно присутствующих в сыворотке. Пример 22. Повторяют пример 21, но через фильтр перколируют суспензию красных кровяных телец человека в физиологическом растворе. Чисfio красных телец в фильтрате на единицу объема определяют в камере Бурке. Сопоставление с результатами подсчета для исходной суспензии показывает, что после фильтрования число красных телец не изменяется. Корпускулярную часть выделяют из того же фильтрата центрифугированием, и содержанием гемоглобина всплывшей части определяют спектрофотометрическим путем. Получают нулевые значения, что свидетельствует о том, что фильтр не создает гемолитических явлений в отношении красных кровяных телец. Пример 23. Через систему, аналогичную описанной в примере 20, перколируют цельную кровь. Содержание гепарина 10 мг на 1 мл цитрированной крови. Кровь перколирует под собственной тяжестью через фильтр со скоростью 2 мл/мин и 4 мл/мин. Из отобранных образцов крови путем центрифугирования выделяют плазму. Остаточное содержание гепарина в плазме определяют по тромбиновому времени различных фракций плазмы в сопоставлении с тромбиновым временем для эталонной плазмы, содержащей известные количества гепарина. Фильтр захватывает от 98 ло 100% гепарина, растворенного в плазме. Захватываю тая способность зависит от количест и размера частиц имеющего поперечные связи полимера, а также от времени контактирования крови с гранулами фильтра. Пример 24. Гранулированный B2R-64 (размер частиц от О,1 до 1,0 мм) помешают в физиологический раствор,в котором в качестве буфера используют натриевый веронал с рН 7, (физиологический уровень рЙ), Для образца одного и того же гранулята с одинаковым объемом (1 мл) инкубируют с 5 мл водного раствора (10мг/м гепарина. Температура инкубации 37®С Второй образец выдерживают при комна ной температуре. Интенсивность инкубации при комнатной температуре и при 37°С одинакова. Пример25.У собаки берут образцы крови для определения основных коагуляционных параметров.Животному дают наркоз,внутривенно вводя нембут (25 мг/кг), и затем сразу в циркулирующую кровь животного вводят 3 мг/к гепарина. Через 8 лети у животного бе рут еще образец венозной крови, чтобы определить степень уменьшения коагуляционной способности крови вызва ную препаратом. Далее изолируют и надлежащим образом хирургически подг тавливают артерию и бедренную вену. В них вводят канюли и подсоединяют к внешнему контуру следующим образом: артериальную канюлю соединяют с труб кой А из силастика диаметром 3 мм, длиной около 40 см, второй конец это трубки подключсоот к вводу фильтра (состоящего из цилиндрического сосуда с двумя отверстиями на его концах емкостью 30 см и стенками из нетоксичного поливинилхлорида), в ко тором находится около 2 см гранулированного B2R-64,удерживаемого пласт массовой сеткой,выполненной из такого же материала, что и фильтры для вливаний; выпускной конец фильтра подключают ко второй трубке Б (таког же типа, как и), дальний конец этой трубки подключают к венозной канюле, возвращакхдей кровь в сосуды собаки. Для обеспечения нужного контролируемого уровня циркулирования крови к трубке подключают ротационный насос Де-Бакей. В трубки и и Б вставляют тройники из силиконовой пластмассы, облегчаккцие отбор образцов крови в процессе исследования. Полученные данные для одного и того же животного до и после опыта показывают, что пропуск и рециркулнрование крови в описанной системе обеспечивают ускоренный возврат к нормальной коагуляцчрнной способности крови, вызванный захватом части гепарина фильтром. 14 Захват гепарина зависит, при равной концентрации гепарина в крови и равном весе использованного в фильтре полимерного материала, от размеров фильтра, величины контактной поверхности между полимером и кровью, продолжительности контакта крови и полимера с учетом создаваемого насосом расхода потока и, следовательно, от скорости пропуска его через фильтр. Значение этих параметров можно полностью оценить путем анализа образцов крови, взятых одновременнов в процессе эксперимента, выше и ниже фильтра. Пример 26. Повторяют опыт по примеру 25, но вместо гранулированного адсорбента В2Р-64, в качестве материала фильтра используют адсорбенты B1R-73, B3R-73, B2R-73, B4R-73, B2FR-73, и B2ER-73, способ получения которых описан в примерах 2-7, Результаты оказались практически идентичными. Пример 27. Удаление гепарина молекулярным фильтром, введенным в выпускную трубку выведенного из тела контура, Для опытов используют животное (собаку) средней величины, у которого уремша создают путем бинефрактомии, выполненной за трое суток до эксперимента. Применяют аппарат для осуществления диализа крови вне тела, соединякяций бедренную артерию с бедренной веной. Гепарин вводят во впускную линию устройства путем синхронизированного вливания по 20 капель в 1 мин раствора 150 мг в 500 см при интенсивности расхода потока во внешнем контуре 200 . При таком методе кровь может течь в контуре без возникновения явлений коагулирования. Отбирая кровь вдоль контура, можно убедитьсяв достаточной длительности времени коагулирования, Фильтр изготовлен из полимера типа B2R-64 и вставлен в выпускную трубку устройства, а перед ним или за ним монтируют насос Де-Бакей. При такой установке обеспечивается удаление гепарина и возврат к основным показателям коагулирования. При необходимости производят частичное удаление гепарина путем повышения интенсивности циркулирования (т.е. скорости насоса), параллельного включения фильтра в выпусклую линию устройства и уменьшения количества молекулярного активного материала в фильтре или его размеров. Пример 28. Целлюлозную реетку с ячейками см и нитью диаметром 0,5 мм пропитывают водным ратвором смеси мономеров, которые при олимеризации, описанной в примере 6, бразуют препарат B2R-64, и суспенируют в закрытой камере в атмосфере, асьвденной влагой, для предотвращения испарения раствора, которым проп таны нити.Процесс полимеризации прот кает на иитях, поэтому по окончании реакции они оказываются плотно покры тыми ,полимером B2R-64, образуя решет чатый фильтр. Этот фильтр испытывают в таких же условиях, как предыдущие фильтры/и при этом, наряду со специфическим удалением гепарина,обнаружен возникающий после насьицения гепа рином антитромбогенный поверхностный эффект. Применение полимеров, содержащих мономерные звенья из группы бис-акрйлпиперазинов и алифатических бисакриламидов, в качестве адсорбента гепарина позволяет улучшить качество крови за счет удаления балластных примесей. Формула изобретения Применение полимеров, qoдepжaщиx мономерные звенья из группы бис-акрилпиперазинов и алифатических бисакриламидов общей формулы CHj CH-CO-W-(СЯг)п-V-СО-ОТ « СИг , U1 S-t где R, одинаковые или различны И означают водород или С -С -алкил; 16 из группы, состоящей из первичных ли вторичных диаминов общей формулы 1JiH-(CHz)n-H-Rj , BI RI где , R, Ra и Rj - водород, или Ci-ч: алкил при условии, что только один из них является водородом и Rj Rj отличается другими монополярными звеньями из группы, состоящей из пиперазиновых моно-, дикарбоновых кислот и алифатических 1минокислот общей формулы H2N-CH2-(R)n- СООЯ где п О или 1, R - линейный или разветвленный алифатический радикал из группы, состоящей из аллилагшновых и алифатических, насыщенных аминосоёдинений, содержащих 2-12 атомов углерода и две первичные аминогруппы, или из группы, состоящей из винилпирролидона, N-акриломорфолина и акриламида, в качестве адсорбента гепарина крови. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 2759913, кл.21089,9, 1956.