Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее соли Советский патент 1976 года по МПК C07C51/36 C07C51/52 C07C63/52 

3 не означает карбоксильную группу, омыляют и без В1фелвввя промежуточных продукjTOB отшеши от двуокись углерода и получа;ют соединение обшей формулы 1. Соединения обшей формулы I, которые получают не из оптически активных промежуточных продуктов, получают в виде рацематов, которые легко могут быть расшепле ны посредством фракционированной кристаллизации их солей с оптически активными основаниями на оптически активные изомеры. Особенно выгодным при этом оказа ЛОСЬ. расцепление рацемата с хинином. |Свслоть1 обшей формулы 1 могут быть .переведены в соли, например в соли с не|{ { ганвческими или органическими основа с(1(вми. В качестве органических оснований обенно выгодными оказались диэтаНол-. 1|ШЯ| мсэрфолин, циклогексиламин и пипераiairt. . Новые исходные соединения обшей формулы Ц получают взаимодействием кетона обшей формулы iwG-CH, Ш где означает атом галогена, с хшануксусной кислотой или одним из производных обшей формулы NC-CH,-Gll -.,м,.... . -и - -. . -.. , где Ц означает.циан- карбоксимид или карбоксипгруппу, этерифицированнуюГ при не обходИмости алифатическим или аралифатическим спиртом или феноломт в присутствии инертного растворителя, например карбинола, такого как этанол, из пропанол, бутанол, предпочтительно в несм шиваюшемся с водой растворителе, наприме в ароматическом углеводороде, таком как бензол, и в присутствии аммиака или аммо ниевых солей или аминов, предпочтительно третичных, таких как триэтиламин, пиперидин или их соли, целесообразно в присутст ВИИ уксусной кислоты, подключая водоотделитель, при нагревании до кипения растворителя. Пример 1. 3-(2 -Фтррг: 4-бифенил -масляная кислота А. 2-Циан- -(2 -фтор-4-бифенил)-2-бу теновая кислота. Перемешивая с подключен |ным J&oд fдeлитeлем, нагревают смесь из 1О7 г (0,5 моля) 4(2-фто.рфенил)-ацетофенона (т.пл. 84-85°C),«i2,5 г(0,5 моля циайЕ}гксусной кислоты, 7,5 г ацетата аммо НИН и :L2,5 мл ледяной уксусной кислоты 100 мл Эврзола в течение 40 час на обратном холодкпьнике, затем охлаждают, от ... ;асывают вьщелйашийся твердый осадок и 2 2 тшательно промывают водой. Получают 2 -циан-3-( 2 -фтор-4-бифенил)-2-бутеневую кислоту с т.пл. 202 С (разложение, после лерекристаллизации из этанола) с выходом ;65 Г (46,3% от теории). i Осажденная в ацетоне соль :ЦИклогексйламина .плавится при 168-169°С пед разложением. Б. 3-( 2-Фтор 14-бифенил)-масляная кислота. 5 г 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенил)-2-€у1еновой кислоты нагревают, размешивая, в 2О Мл ледяной уксусной кислоты с 40 мл :йЬдистоводородной кислоты (плотность 2,0) в течение 3 час в маслянрй.аан не на -обратном холодильнике. Затем исходную реакционную смесь подают в воду и поглошают вьщелившееся масло в эфире. Эфирный раствор обесцвечивают раствором бисульфита натрия, многократно промывают водой, сушат и удаляют растворитель. После растворения остатка, затвердевшего кристаллами, в уксусном эфире добавляют циклогексиламин, причем осаждается соль циклогексиламина 3-(2 -фтор-4-бифенил)-масляной кислоты. Точка плавления свободной кислоты 99- 101 С. Выход составляет 2,2 г (47,8% от теории). Пример 2. 3-(2-Фтор-4- ифенил)-масляная кислота., А. Этиловый эфир 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенил)-2-бутеновой кислоты. Перемешивая, с подключением водоотделителя смесь из 107 г (0,5 моля) 4-(2-фторфенил)-ацетофенона, 56,5 г (0,5 моля) циануксус- ного эфира, 2ОО мл бензола, 7,7 мг (ОД моля) ацетата аммония и 24 г (,0,4 моля) ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 9 час на обратном холодильнике. По истечении этого времени охлаждают исходную реакционную смесь, встряхивают бензольный раствор два раза водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшийся остаток дистиллируют в вакууме, причем получают 80 г (51,7% от теории) указанного эфира с т.кип. 177-178 С/0,1 мм рт.ст.), который после некоторого времени затвердевает кристаллами и после перекристаллизации из петролейного эфира/циклогексана плавится при 55-57°С. Б, 3-(2-Фтор-4-бифенил)-масляная кислота. Получаемый согласно примеру 1 А эфир перерабатывают таким же образом как дописано в примере 1 Б. Получают соль дикло- гексиламина 3-(2 -фтор-4-бифенил)-масляной кислоты с т.пл, 162-163 С с выходом 86% от теории. Свободная кислота плавится: при 1ОО С. Пример 3. 3-(2-Хло2-4-бифеннл) 1асляная кислота. А, 2-Циан-3-{ 2 -хпюр-4-бифенил) -2-бутеновая кислота. Смесь из 23 г (ОД моля) 4 -(2-хлорфенил)-ацетофенона (т.пл, 60 62 с), 8,5 г (0,1 моля) циануксусной кис лоты, 1,5 г ацетата аммония .и 2,5 мл ледяной уксусной кислоты в 5О мл бензола нагревают, размешивая, и с включением водоотделителя ш течение 12 час- на обратном холодильнике. Переработку проводят как опи сано в примере 1 А. Получают 12 г 2-ци|ан-3-(2 -хлор-4-бифенил)-2-бутеновой кислоты, которая плавится после перекристаллизации из этанола при 198-20О°С (разложение) . ; Б. 3-(2 -Хлор-4-бифенил)-масляная кислота. Получаемую согласно примеру 1А кис.лоту перерабатьшают таким же образом, как , описано в примере 1 Б. Получают соль цикло гексиламина 3-(2 -хлор-4-бифенил)-масля:ной Кислоты с т,пл, ISO С с выходом 5О% :от теории. Свободная кислота плавится при :128-129°С. Пример 4. 3-(2 -Хлор-4-бифеНил) -масляная кислота. ; А. Этиловый эфир 2-циан-3-(2 -хлор-4-бифенил)-2-бутеновой кислоты. Смесь из 57,7 г (0,25 моля) 4-(2 -хлорфенил)-ацетофенона, 28,25 г (0,25 моля) диануксусного эфира, 3,85 г ацетата аммония и 12 мл ледяной уксусной кислоты в 10О мл бензола нагревают, перемешивая и подключая водоотделитель в течение 9 час на обратном холодильнике.. Обработку проводят как описано в примере 1 А. Получают этиловый эфир 2-циан-3-(2 -хлор-4-бифеНил)-2-бутеновой кислоты с т.кип. 19О-192 С/СИ ; ммрт. ст. с выходом 53 г (65% от реории). Б. 3-(2-Хлор-4-бифенил)-масляная кис|лота. Получаемый согласно примеру 1А эфир 1 перерабатывают по примеру 1 Б. Получают |сольциклоге1ссиламина 3-(2 -хло1 -4-бифенил) -масляной кислоты с т.пл. 179-181 С и вы ходом 6О% от теории. : Свободная кислота плавится при 128 129°С. j Пример 5. 3-(2 -Фтор-4-бифенип)- :- 1асляная кислота. ; , 2,5 г (О,ОО9 моля)2-циан-3-(2-фтор-4-6ифенил)-масляной кислоты нагревают, перемешивая, с 7 мл йодистоводородной (плотность 2,ОО) в 1О мл ледяной уксусной кислоты в течение 8 час на обратном холодильнике. После охлаждения экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Эфирный раствор промывают раствором бисульфи- ;та натрия, затем водой и сушат. Получаемую после отгонки растворителя еырую 3-(2 -фтор-4-бифенил)-мас;шную кислоту переводят в соль циклогексиламина. Освобож- ; енная из нее кислота плавится при 99101 С. Выход составляет 1,6 г (69,5% от теории). j Пример 6. 3-(2 -ФтЬр-4-бифенил)i-масляная кислота. А. Нитрил 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенил)-2 бутеновой кислоты. Перемешивая с подключенным водоотделителем, 21,4 г (0,1 моля) 4 -(2-фторфенил)-ацетофенона, 6,6 г (О,1 моля) динитрила малоновой кислоты, 1,5 г ацетата аммония в 70 мл бензола с добавлением 2,5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 5 час с обратным холодильником. Горячий раствор фильтруют . над активированным углем и затем смешивают с петролейным эфиром (150 мл), при- чем вьщеляется осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 8 г (ЗО,3% от теории) нитрила 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенил )-2-бутеновой кислоты с. т.пл. ,145-146 С. Б. 3-( 2 -Фтор-4-бифенил)-масляная йислота. 1 г (0,0038 моля) нитрила 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенип)-бутеновой кислоты нагревают с 8 мл йодистоводородной кисло|ты (плотность 2,ОО) и 4 мл ледяной уксус|ной кислоты в течение 5 час на обратном холодильнике. Перерабатьюают по примеру 1 Б. Получают 0,27 г (20,6% от теории) соли 1шклогексиламина 3-(2 -фтор-4-бифенил) - -масляной кислоты с т.пл. 160-162 С. Освобожденная из нее кислота плавится при 991О.О.°С. Пример 7. 3-(2 -ФтЪр-4-бифенил)-масляная кислота. Амид 2-циан-3-( 2 -фтор-4-бифенил)-2-бутеновой кислоты. А. Нагревают, перемешивая с подключен- . ным водоотделителем, 21,4 г (О,1 моля) 4-(2-фторфенил)-ацетофенона, 8,4 г (О,1 моля) цианацетамида, 1,5 г ацетата аммония и 2,5 мл ледяной уксусной кислоты в ||50 мл бензола в течение 8 час на обрат ном холодильнике. После охлаждения отса- сывают вьщелившийся осадок и затем про- мьшают сначала бензолом, а затем водой. После перекристаллизации из метанола по|лучают 8,4 (30% от теории) амида 2-цианрЗ-фтор-4-.бифвннл)-2- утеновой кислоты с knju 196-198 С. .,..,. -tw - Б. 3-( 2 -Фтор-4-бифенил)-масляная кио лота. 0,2 г (О,ОО0714 моля) амида 2-циан-3-( 2 -фтор-4-бифенил )-2-бутеновой кислоты нагревают с 6 мл йодистоводородной кислоты (плотность 2,ОО) 3 мл ледяной укСусной кислоты в течение 3 час на обратном холодильнике. Перерабатывают по пр :меру 1 Б. Получвлот после очистки чере

соль никлогексиламина ,0,1 г (54,5% от re-J ории) 3 2 -фтор-4-бифенил)-масляной киелоты с т.пл. 99-100 С.

.Пример 8. Разделение рацемической 3-( 2 -фтор-4-бифенил)-масляной кислоты аа оптически активные составные части. 77,5 г (О,3 моля) 3-{2 -фтор-4-бифе, НИЛ)-маслянойКИСЛОТЫ растворяют в 1,5 л .этанола и смешивают с раствором, содержащим 97,2 г (0,3 моля) хинина в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат Б. Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всегб 30 л), причем получают право вращаю шуюся 3-( )тор-4-бифенил)-масляную кис лоту с т.пл. 87-88 G (из циклогексана); + 34,5°. Выход продукта 5,5 г. ;

Из фильтрата Б удаляют растворитель и остаток поглощают в горячем метаноле

(5ОО мл). При охлаждении осаждается осадок. Фильтрат еще 4 раза обрабатывают таКИМ же образом метанолом. Оставшийся при выпаривании мётарола остаток растворяют в 500 мл тегшогр уксусного эфира я получают i при стоянии осадок, который отрасывают и перекристаллизовывают приблизительно из SCO м уксусного эфира.

Получают левоврашаюшуюся 3-( 2 - ор4-бифенил)-масляную кислоту с т.пл. 8587 С (из циклогексана);

- 33,5 с выходом2,3 г.

ft о р м у л а и 3 о б J) е т . и и я |1. Способ получения эамепенной бнфонпл- масляной кислоты общей формулы I

сн,

CH-CHj-COOH

где - атом галогена, или ее соли, отличающийся eм, что соединения общей формулы II

где i - имеет указанное значение,

ч означает циан- или карбоксиамидную.

или карбоксильную группу, этерифицированную,в случае необходимости,алифатическим или аралифдтическим спиртом или фенолом, ; подвергают восстановлению и омылению с одновременным декарбоксилированием и последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или в виде рацематов, или в виде оптически активных изомеров.

2; Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что восстановление проводят йодитоводородной кислотой при нагревании в полярном растворителе.

Приоритет по признакам:

.17.08.72

1ФИ j - атом галогена;

03.05.73 , способ получения замещенной бифенилмасляной кислоть или ее. соли.