Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее соли Советский патент 1976 года по МПК C07C63/52 C07C51/52 

Изобретение отнсх:ится к способу получения новых пронаводных б1я})еннлв, а вменно замешенной бифенилмасляной кислоты обшей формулы CH-CHj-COOH где галонп, или ее соли с неорганическими или орг ввческимв основаниями, которые могут на ти применение в качестве физиологически активных вешеств. Основанный на известных реакциях вза модействия алкилгалогенидов с солью щелочного металла или алкоксимагниевой солью эфира малоновой кислоты, омыления ефиров до кислот и частичного декарбокси пирования, предлагаемый способ получения соединений указанной формулы состоит в том, что галогениды обшей формулы ;где Т имеет вышеуказанное значение; галоид, обрабатывают солью шелочного металла или алкоксимагниевой солью эфира малоновой кислоты, омыляют полученный эфир малоновой кислоты общей формулы /COORj CU-CH где имеет вьплеуказанное значение; R - низший алкил, до свободной кислоты, которую частично декарбоксилируют. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, в виде рацематов или оптически активных изомеров. . Обработку галогенида солью афира мал« новой кислоты проводят в растворителе, например. этаноле или метаноле. Во избежание алкоголнза в качестве растворителя можно применять эфйры углекислоты, например диэтилкарбонат. Температура реакции лежит в интервале от комнатной до температуры кипения применяемого растворнтепя. При иссюпь- зовании галогенадз в котором Ш t бром, рвакцшо проводят при комнатной температуре. Если На 6--хлор, реакцию ведут при нагреваняи, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Образовавшийся {гал ore ни д щелочного металла отфильтровывают. Полученный эфир малоновой кислоты омыляют и аекарбокоилируют без выделения или сначала отделяют дистилляцией. Омыление малонового эфира проводят обычно в шелочной среде при слабом нагревании, а декарбоксилирование малонрвой кислоты - при нагревании до температуры превышающей температуру плавления на 1Q-20°C, предпочтительно гфи 200°с. ДекарбоКсилировацие можно проводить при 13О-14О С Б высококнпяшем растворителе, нагфимер диметилформамиде, о-дихлор бенаояе, ксилоле, диметиловом эфире диэтиленгликоля. Получаемые бифенилмасляные кислоты могут быть переведены в соли известными приемами. Из рацематов путем фракционированной кристаллизации с оптически активными основаниями выделяют оптически активные изомеры. Исходные галогениды могут быть получены иэ кетонов общей формулы V iпри восстановлении комплексными гидридами металла, например б згидридом натрия, с после цукнцей обработкой галридэамещен- ными водородными кислотами, галогенидом фосфора шш тионилгалогенидом. Испольэуе мые для этой цели кетоны образуются при обработке замешенного бифенила ацетилхлсь рядом в присутствии безводного хлорида алюминия. Пример 1. 1-{2 -.Фтор-4-йифенид Н-хлорэтан. В расувор 151 г (0,7 моль) 1 |2--фтор-4-бифенил)-1-этанола (т.пл.89°С) в 1 л бензола при комнатной, температуре и перемешивании в течение 2 час пропус-. кают хлористый водород, контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии, и отгоняют растворитель. Выход количественный. При использовании бромистого водорода получают 1-(2-4)тор 4-бифенил)-1-бром-1 этан с количественным выходом, т.пл. 42 (циклогексан). П р и м е р 2. 1-(2-Хлор-4-бифенШ1Н -1-хлорэтан., При комнатной температуре е раствор 23 г (0,1 моль). 1-( 2 -оц1ор-4-бифенил-1..втанода, т. кип. 121-122°С, в бензоле добавляют 14 г безводного супвфата натрия, в течение 2,5 час пропускают хлсфистый водород, отгоняют растворитель и получают целевой продукт с количествев. ным выходом, т. пл. 43-45°С. Примерз. 1 4-Фтор-4-бвфенил )-1-бромэтаЕ. При комнатной температуре и переме шивании в раствор 21, (ОД моль) 1-{ 4фтор- 4-бифенил)-1 этанола, т. пл. 102101 С, в 200 мл бензола добавляют . 14 г безводного сульфата натрия, в течение 3 час пропускают бромистый водород, отгоняют расгворитепь и попучают.с копичественным выходом целевой продукт т, an. 56-57°С. П р и м е р 4. 1-(2 -Фтор-4-6ифенид)-1-«од9тан. При комнатной температуре и перемешн вании к раствору 16,4 г (0,11 моль) иодйп да натрия в 150 мл абсолютного ацетора прикапывают раствор 23,4 г (0,1 моль) 1-( 2 .-фтор-4-бифенил)-1-зокфэтана в 5О Kin абсолютного ацетона, нагревают 2 час с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают хлорид .натрия, от фильтрата отгоняют растворитель, обрабатывают остаток эфиром, промывают Зфирный раствор водой, сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и выделяют целевой продукт. Вычислено, %: 338,9. Найдено, % : .Л39,9 Приме р 5. 3-(2-Фтор-4-бифенип)-масяяная кислота. В теплый раствор 16,1 г натрия в 500 мл абсолютного этанола вводят 123 г (0,77 моль) ДИЭТШ10ВОГО эфира малоновой кислоты, размешивают ЗО мин, добавляют 164 г (0,7 моль) 1-(2 фтор-4-бифенил)-1- зшорэтана, нагревают 1 час с обратным холодильником, охлаждают и отсасывают хлорид натрия. Фильтрат, содержащий диэтиловый эфир 1-( 2 тор--4- ифе- нил)-1-этил- 1алоновой кислоты, нагревают 15 мин с 400 мл 20% iioro едкого натра на кипящей водяной бане, добавляют 2 л воды, экстрагируют 800 мл эфира, подкисляют водную фазу разбавленной соляной кислотой, обрабатывают ледяным уксусным эфиром, выпаривают растворитель и выпаривают остаток с бензолом. Получают 147г (70%) бесцветной 1-(2 тор 4-бифениЛ -1-этил -малоновой кислоты, т. пл. 169170°С (разл.). В раствор 36 г метилата натрия (30%-ный в метаноле) в 70 мл абсолютного эта нола при перемешивании вводят 35,2 г (0,22 моль) пиэтилового эфира мапововой кислоты, перемешивают 15 мин, добавляют 46,8 г (0,2 моль) 1 2 -4тор-4-бифенил) -1-хлорэтана, -нагревают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают хлорид натрия, упаривают фильтрат, смешивают остаток с 500 мл воды, растворяют в эфире, встряхивают с водой, упаривают, и перегоняют маслянистый остаток ь вакууме. Получают 50 г ,(70%) диэтилово го эфира f 1-(2.фтор wl-бифенш1)-1-этил-малоновой кислоты, Т. кип. 164-165°С/О,1 мм. I 147 г 1-(2 Ц Тор-4-бифенил) i - шлоновой кислоты нагревают 1 Омин на масляной бане (180-190°С) и полу;чакуг жидкий продукт, который аатвердевае I при охлаждении. Выход 3-(2-4 тор-4-бифенш1)«-масляной кислоты 117 г (93%), т. пл. lOO-lOl G (пикяогексан). Примере. 3-(2 тор-4-бифеннп)-масляная кислота. IjO г (О,ОЗЗ моль) 1-(2-фтор-4-би фенвл) -l-«тилj - л«1локов ой кислоты нагрв вают 75 мин при перемешивании в 5О мл о-дихл(бенаола на масляной бане (14О°С j отгоняют растворитель в вакууме, перекристаллизовывают остаток из циклогексана в получают 7 г (82%) кислоты, т. пл. 99 100°С16 г (О.ОЗЗ моль) Г1-(2-фгор-4-6н. фенил)-1-этшу-малояовой кислоты нагрева- ют 2 час при перемешивании в 50 мп KCIIлола на маспянс бане с обратным холо-дильником, отгоняют растворитель в вакууме, перекристаллиаовывают остаток из пиклогексана и получают 5,4 г (63%) кислоты, т. пл. 99°С. 5 г (О,О16 мдль) 1-.(2-фгор-4-бифенйл)-1-этил -малоновой кислоты в 15 мл диметилформамида нагревают 5 мин на ма- спяной бане (135°С) при перемешивание, отгоняют растворитель в вакууме, смешивают остаток с 50 мп воды, отсасывают осадок, промывают водой, перекристаллизовывают из циклогексана и получают 3,2г (75,2%) кислоты, т. пл. 99-100°С, П р и м е р 7. 3-(2-.Хлор-4-бифе-. нш1)-масляная кислота. К теплому (40°С) раствору 2,3. г натрия в 70 мл абсолютного этанола добавляют 17,6 г .(0,11 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты, перемешивают 30м добавляют 25,1 г (0,1 моль) 1-( -4-.бифенил)-1-хлорэтана, нагревают 1 час . с обратным холодильником, охлаждают, от I сасывают хлорид натрия, от фильтрата гоняют раствор$ргеяь, перегоняют остаток и получают 27 г (72,2%) диэтилового афнра jjL( 2«хлор-4 бифеш1Л 1-этил )J-малоновой кислоты, т. кип. 175-177 С/0,1мм. 23 г получеинся:о эфира растворяют в 100 N«1 этанола, нагревают с 150 мл2О%-ного едкого натра в течете 15 мин на кипящей водяной бане, к образующейся динатриевой сопи Г1-(2 -хлор-4-би})ени)т)-1-этил 3 -малоновой кислоты добавляют 250мл воды, подкисляют раствор разбавленной долиной кпслотой, отсасываю дгшарбоновую (Кислоту, выпаривают ее со 100 мл бензола и получают 19 г (97%) бесцветной ( 2 -хлор-«4 €ифе 1ил) -этил -ма лоновой кислоты, т, пл. 192 С (цитшогегссаи-. уксусный эфир). 16 г 1(2 Хлор 4-€н4)ешш)-1 этил3 -малоновой кислоты нагревают Ю мин на |масг яяой бане (200°С), oj aKRaior рас;плав и перекркстаплизовывают пз цнкпот-ек- сана. Выход 3-(2-хлор 4.4енил).масляной кислоты 11,7 г (85%), т. пл, 128«.129°С. П р им е р 8. 3-.(4-.)еиил)-маслзгаая кислота. В теплый раствор 2,3 г натрия в 70 мл (абсолютногоэтанопавводят 17,6г (0,1J, мопь) |диэтипового эфЕ{ра мапоновой киспогы, размешивают ЗО мин, добавлягот 27,9 г (0,1 моль) 1-(4-фтор-4-б1 фенш1Ип)-.1- ромэтана, нагревают 1 час с обратным холодильником, охлаждают, от-сасывают хлорид натрия, от фильтрата, содержащего дизтн-. /ловый эфир 1.(4 фrop-4--бифeшш)l ЭтилJ« taлoнoвoй кислоты, отгоняьэт растворитель, перегоняют остаток и получают 22 г (61,6%) дизфира, т. кип. 172С/0,1 мм; т. пл. 5657 С (петролейный зфщз). Г1олучен11ый диэфир растворяют в J.OO мл ;Этанола, нагреваьуг 15 мин иа кипяще: В| дяной бане, добавляют 4ОО мл ооцы, экс{трагиругот э(|иро с, поркислягот родвую фазу |разбавленной соляной кислотой, экс-ipar ируют :осадок уксускь м |iupoM, промывакм ракт водой, суишт, унаршвают, пе)- екрнстагЕ-1лизовывают остаток нэ смеси цнкгюгекеацуксусный эфир и попучают 13 г (80%) ; fl-(4--фтор 4 6ифенил)-1«-этял7 ««малоно --вой кислоты, т. разп. 179-180°С 10 г Г1(4-фтор---бифэн 1л). --Ji-ManoHOBOii киспоты нагревоюг Ю r.in:i на ;маспнной бане (190 С), oxuroi;D. и переi криста.тлизовьтвают расплав иа этанола. Вы« 1 ход целевого npociyxTti 7 г (81,6%), т, пл. |142.143°С. Аналотшчным образом получа от З.(3--. ip..xnop-4-бифеннл )-маспяную киспогу, 1:т. пп. 106-108 С. П p н м e p 9. 77,5 г (O,3 моль) 3-Ч2« ор 4-6вфенвл)- маспяной кислоты pacTJKipaioT в 1,5 л этавсша, смешивают с раствором 07,2 г (0,3 моль) хвнвна 1,5 л этавопа, отсасывают бесцветный оса док, который 15 раз перекрасталлизовыва ют КЗ этавола (всего 30 л), получанзт 5,5 правовращающей 3-(2 фтор-4- енвл)-4лас ляной квслоты, т. пл. 87-88С (циклогексан);Го11в +34,5i°. Иа фильтрата удгшяют растворитель , об рабатывают остаток горячим метанолом (5ОО мл), охлаждавуг, отсасывают осадок, обраб П-ывают фильтрат 4 раза метанолом, удаляют метацол, растворяют остаток в 5ОО мл теплого уксусного эфира, осадок, обраауклцвйся при стояннв, отсасывают и пере фисталлиэовывают из 50О мп уксусного эфира, и получают 2,3 г левовращакь щей 3-(2-фтоо-4-биФвнш1)-масляной (циклогексаи); ЛОТЫ, т. пл, 85-87 CcL7 -- - 33,5°. Формула- изобретения Способ получения замешенной би|)енш1масляной К0СЛОТЫ обшей формулы 1.ГЛ / V( VcH-diifCooH талона, или ее соли, отличаю ш и и с я тем, что галогенид общей формугде имеет выщеуказанное значение; Haf -гапоид;, подвергают взаимодействию с солью щелочного металла или алкокси- магниевой солью эфира малоновой кислоты и получаемый эфир малонов кислоты об шей формулы гдеТ - как указано выше; R -низший алкил, омьшякуг и подвергают частичному декарбоксйлированию с последукмцим выделением целевого продукта в свободном в де или в виде соли, или в виде рацематов или в виде оптически активных изомеров. Приоритет по признакам: 17.08,72 при галоид ; 18.12.72 при получении замешенной бифенилм |сляной кислоты или ее соли.